Cyclacel Pharmaceuticals, Inc. ha annunciato una pubblicazione sulla rivista Leukemia dal titolo “L'inibitore della chinasi ciclina-dipendente fadraciclib (CYC065) riduce la proteina anti-apoptotica e sinergizza con venetoclax nelle cellule primarie di leucemia linfatica cronica”. Fadraciclib è il nuovo inibitore CDK2/9 di Cyclacel, attualmente in due studi di Fase 1/2, uno per il trattamento di tumori solidi e linfomi avanzati e l'altro per le neoplasie ematologiche, compresi i pazienti con leucemia trattati in combinazione con venetoclax. I ricercatori del Dipartimento di Terapeutica Sperimentale e del Dipartimento di Leucemia dell'University of Texas MD Anderson Cancer Center hanno pubblicato dati preclinici che interrogano il meccanismo d'azione di fadraciclib contro linee cellulari primarie di leucemia linfocitica cronica (LLC), sia come agente singolo che in combinazione con l'antagonista BCL2, venetoclax.

I risultati dello studio hanno confermato che fadraciclib ha inibito la trascrizione mediata da CDK9, ha ridotto i livelli della proteina anti-apoptotica a vita breve MCL1 e ha indotto l'apoptosi nelle cellule primarie della LLC. I dati hanno evidenziato l'importanza di un trattamento continuo per evitare il recupero dei livelli di proteina MCL1. Fadraciclib è l'unico inibitore trascrizionale di CDK in fase di sviluppo clinico che viene somministrato quotidianamente per bocca.

È stato dimostrato che Fadraciclib si combina in modo sinergico con venetoclax, l'unico trattamento per la leucemia abilitante l'apoptosi approvato dalla FDA. Inoltre, è stato dimostrato che la migliore sinergia, con fadraciclib e venetoclax somministrati contemporaneamente, è stata ottenuta nelle cellule CLL cancellate da 17p, che non erano sensibili a nessuno dei due agenti da soli. Fadraciclib ha anche superato la protezione mediata dalle cellule CLL dello stroma e dal microambiente linfonodale.

Questo potrebbe essere importante per la traduzione clinica, dato che il venetoclax sembra essere meno efficace nei linfonodi. I dati supportano il razionale per perseguire lo sviluppo clinico di fadraciclib, da solo o in combinazione con un antagonista di BCL2, per il trattamento della LLC. Uno studio di Fase 1/2 diretto alla registrazione, che testa il fadraciclib orale in varie neoplasie ematologiche, sta attualmente arruolando pazienti.

Lo studio utilizza un disegno semplificato e determinerà la dose raccomandata di Fase 2 (RP2D) per fadraciclib orale a singolo agente e poi entrerà nella fase di proof-of-concept, a coorte, utilizzando un disegno Simon a 2 fasi, in cui fadraciclib sarà somministrato, sia come agente singolo che in combinazione, a pazienti in un massimo di sette coorti rilevanti per il meccanismo d'azione del farmaco e informate dall'attività clinica di fadraciclib in studi precedenti. Le coorti a singolo agente includeranno pazienti con leucemia mieloide acuta (AML) o sindromi mielodisplastiche (MDS) che hanno avuto una risposta inadeguata o sono progrediti con combinazioni di venetoclax con agenti ipometilanti (HMA) o Ara C a bassa dose; pazienti con AML o MDS recidivati/refrattari con percorsi FLT3, KIT o MAPK (compresi N e K RAS, BRAF, PTPN11, NF1). Lo studio includerà anche pazienti con LLC che sono progrediti dopo almeno due linee di terapia, tra cui un inibitore BTK e/o venetoclax.

Le coorti di combinazione per i pazienti con AML o MDS includono: fadraciclib e azacitidina per i pazienti con AML o MDS che sono progrediti dopo la terapia con agenti ipometilanti (HMA) e anche fadraciclib e venetoclax per i pazienti che sono progrediti dopo la terapia con venetoclax. Un'altra coorte di combinazione di fadraciclib e venetoclax arruolerà pazienti con LLC o linfoma linfocitico di piccole dimensioni (SLL) che sono progrediti dopo regimi basati su venetoclax. Un'ulteriore coorte basket valuterà i pazienti con biomarcatori rilevanti per il meccanismo del farmaco, tra cui MCL1 e MYC.

In questo studio in corso su fadraciclib sono stati trattati 12 pazienti in quattro livelli di escalation della dose. La fase di proof-of-concept comprende 7 coorti istologicamente definite che si ritiene siano sensibili al meccanismo del farmaco: mammella, colon-retto (incluso KRAS mutante), endometrio/uterino, epatobiliare, tumori ovarici e linfomi. Un'ulteriore coorte di riferimento arruolerà pazienti, indipendentemente dall'istologia, con biomarcatori rilevanti per il meccanismo del farmaco, tra cui MCL1, MYC e/o ciclina E amplificati.