Cyclacel Pharmaceuticals, Inc. ha annunciato i risultati intermedi dello studio di Fase 1, ad escalation di dose, 065-101, su fadraciclib in pazienti con tumori solidi avanzati e linfoma. Nello studio 065-101 in corso su fadra orale, un inibitore di CDK2/9, un totale di 29 pazienti è stato trattato come monoterapia. Lo studio sta arruolando pazienti non selezionati, all comer, con tumori solidi avanzati e linfoma.

Sei pazienti sono stati trattati con il livello di dose 6A (125 mg due volte al giorno per 5 giorni alla settimana, 4 settimane su 4). Il sesto paziente con livello di dose 6A, con tumore al pancreas e delezione CDKN2A, arruolato nello studio, ha manifestato una tossicità dose-limitante (DLT) di iperglicemia. Il paziente, che ha un'anamnesi di profilo diabetico ed era in trattamento con metformina, rimane in studio in quanto il livello di glucosio nel sangue è stato gestito.

Un paziente precedente che assumeva il livello di dose 6A con un profilo pre-diabetico ha avuto una DLT di iperglicemia, anch'essa risolta rapidamente. Il precedente livello di dose 5 (100 mg due volte al giorno per 5 giorni alla settimana, 4 settimane su 4) su questo schema ha accumulato sei pazienti senza DLT e secondo il protocollo è sicuro per il proseguimento dello sviluppo. Il livello di dose 6B (150 mg una volta al giorno per 7 giorni alla settimana, 4 settimane su 4) continua l'arruolamento con due pazienti trattati, che sono in corso a tre e cinque cicli di trattamento.

Ad oggi, l'attività dell'agente singolo, comprese CR, PR e SD, è stata osservata nei pazienti con tumore endometriale avanzato, tumore polmonare squamoso NSCLC e linfoma a cellule T. Segnali incoraggianti di attività sono stati osservati in pazienti con tumori cervicali, epatocellulari, ovarici e pancreatici avanzati. L'Azienda ritiene che l'inibizione di CDK2 e CDK9 di Fadra possa essere superiore all'inibizione di CDK2 o CDK9 da soli.

Le compresse di Fadra possono essere somministrate per via orale con dosaggi ripetuti che hanno portato alla soppressione transitoria delle proteine anti-apoptosi con una tollerabilità generalmente buona e senza tossicità ematologica di grado 3 o superiore nel primo ciclo. La parte di Fase 2 dello studio 065-101 è progettata per valutare ulteriormente la sicurezza e l'efficacia di fadra in un massimo di 8 coorti definite dall'istologia e/o dal NGS. Lo studio è potenziato per dimostrare la risposta nel sottotipo molecolare suggerito dai dati della Fase 1 e in altri che potrebbero essere sensibili.

Le delezioni del gene CDKN2A sono presenti in oltre il 40% di diversi tumori solidi, tra cui il glioma, la testa e il collo, il pancreas, l'esofago, il polmone (incluso lo squamoso), la vescica, il melanoma e altri. Le delezioni di CDKN2B si verificano in oltre il 30% di diversi tumori solidi, tra cui vescica, glioma, pancreas, esofago, polmone (incluso lo squamoso), testa e collo.

squamoso), testa e collo, melanoma e altri. Le delezioni di MTAP si verificano in oltre il 25% di diversi tumori solidi, tra cui il glioma, il mesotelioma, il pancreas, la vescica, l'esofago e altri.1 La delezione di MTAP conferisce la dipendenza dall'enzima PRMT5 nelle cellule tumorali, che è stato identificato come un bersaglio sintetico letale per i tumori delimitati da MTAP. Nello studio 140-101 di plogosertib, inibitore di PLK1 per via orale, come monoterapia, i pazienti sono stati reclutati al livello di dose 5. L'attività antitumorale osservata a bassi livelli di esposizione continua può essere dovuta al nuovo meccanismo epigenetico di plogosertib.

Ad oggi, sono stati reclutati 15 pazienti a cinque livelli di escalation della dose. Segnali incoraggianti di attività sono stati osservati in cinque pazienti con tumori biliari, ovarici, NSCLC e altri tumori in fase avanzata. L'Azienda prevede di annunciare i dettagli del meccanismo epigenetico differenziato di plogosertib e i biomarcatori che possono identificare i pazienti con tumori sensibili, dopo il completamento degli studi preclinici presso i laboratori di collaborazione.