Denali Therapeutics Inc. ha annunciato le prossime presentazioni dei suoi programmi di sviluppo del veicolo di trasporto enzimatico (ETV), tividenofusp alfa (DNL310) e DNL126 (ETV:SGSH), che si terranno in occasione del 20° simposio annuale WORLDS, che si terrà dal 4 al 9 febbraio 2024 a San Diego, in California. La MPS II, chiamata anche sindrome di Hunter, è una malattia genetica rara che colpisce oltre 2.000 individui, soprattutto maschi, in tutto il mondo, e comporta sintomi comportamentali, cognitivi e fisici che alla fine si traducono in una riduzione della durata della vita. La MPS II è causata da mutazioni nel gene dell'iduronato-2-solfatasi (IDS), che porta a una carenza dell'enzima IDS.

I sintomi iniziano spesso a manifestarsi intorno ai due anni di età e comprendono complicazioni fisiche, tra cui disfunzioni degli organi, rigidità articolare, perdita dell'udito e crescita compromessa, e sintomi neurocognitivi con sviluppo compromesso. La malattia è caratterizzata da un accumulo di glicosaminoglicani (GAG) nei lisosomi, la parte della cellula che scompone i materiali, compresi i GAG.

L'attuale terapia enzimatica sostitutiva standard tratta parzialmente i sintomi fisici, ma non attraversa la BBB e, di conseguenza, i sintomi cognitivi e comportamentali sperimentati dalla maggior parte dei pazienti con MPS II non vengono affrontati. Le terapie che affrontano le manifestazioni comportamentali, cognitive e fisiche della malattia sono una delle maggiori esigenze insoddisfatte per questa comunità. Tividenofusp alfa (DNL310) è una proteina di fusione sperimentale composta da IDS fuso con l'ETV proprietario di Denali, che è stato progettato per attraversare la BBB attraverso la transcitosi mediata dal recettore nel cervello.

Gli studi preclinici dimostrano che DNL310 trasporta l'IDS nei lisosomi del cervello, dove è necessario per rompere i GAG. DNL310 è progettato per un'ampia diffusione dell'IDS nelle cellule e nei tessuti di tutto il corpo, compreso il cervello, con l'obiettivo di affrontare le manifestazioni comportamentali, cognitive e fisiche della MPS II. Nel marzo 2021, la Food and Drug Administration statunitense ha concesso la designazione Fast Track a DNL310 per il trattamento dei pazienti con MPS II.

Nel maggio 2022, l'Agenzia Europea dei Medicinali ha concesso a DNL310 la designazione di Medicinale Prioritario. DNL310 è un prodotto candidato alla sperimentazione e non è stato approvato da alcuna Autorità sanitaria. Sulla base di dati clinici e preclinici di supporto, Denali sta conducendo lo studio di Fase 2/3 COMPASS di DNL310, che dovrebbe arruolare 54 partecipanti con MPS II con e senza malattia neuronopatica.

I partecipanti sono randomizzati 2:1 per ricevere rispettivamente DNL310 o idursulfase. La coorte A comprende bambini da 2 a 6 anni con malattia neuronopatica; la coorte B comprende bambini da 6 a 17 anni senza malattia neuronopatica. Lo studio di Fase 2/3 COMPASS è condotto a livello globale in Nord America, Sud America ed Europa.

Al completamento dello studio di Fase 1/2 in corso e insieme ai dati dello studio globale COMPASS, questo pacchetto di dati combinato è destinato a sostenere la registrazione. Maggiori informazioni sullo studio COMPASS sono disponibili qui. La MPS III, chiamata anche sindrome di Sanfilippo, è una rara malattia genetica da accumulo lisosomiale che causa neurodegenerazione.

Esistono quattro tipi principali di MPS III, a seconda dell'enzima colpito. Tra questi, il tipo A è il più comune ed è causato da difetti genetici che determinano una riduzione dell'attività della N-sulfoglucosamina sulfoidrolasi (SGSH), un enzima responsabile della degradazione dell'eparan solfato nel lisosoma. Non esistono trattamenti approvati per la MPS IIIA.

È in corso uno studio di storia naturale sui biomarcatori e sul comportamento adattivo nella MPS IIIA; ulteriori informazioni sono disponibili qui. DNL126 (ETV:SGSH) è una terapia sostitutiva della N-sulfoglucosamina sulfoidrolasi (SGSH) sperimentale, somministrata per via endovenosa e abilitata all'ETV, progettata per attraversare la BBB per il potenziale trattamento della MPS IIIA. È in corso uno studio di Fase 1/2 su DNL126 nella MPS IIIA; ulteriori informazioni sono disponibili qui.