G1 Therapeutics, Inc. ha annunciato le letture dei dati 2023 che si prevede guideranno le sue indicazioni a breve e a lungo termine e i potenziali paradigmi terapeutici futuri per alcuni dei tumori più aggressivi e refrattari, tra cui il cancro del colon-retto metastatico (mCRC), il cancro della vescica o uroteliale (mUC) e il cancro al seno triplo negativo (TNBC). Trilaciclib, un inibitore transitorio di CDK4/6 somministrato per via endovenosa, è una terapia di prima classe progettata per preservare la funzione del midollo osseo e del sistema immunitario durante la terapia citotossica, per migliorare i risultati dei pazienti. A seconda del tipo di tumore e della struttura chemioterapica, questo profilo meccanicistico può portare ai pazienti benefici di mieloprotezione e/o efficacia antitumorale.

Il suo meccanismo d'azione, che consiste nel migliorare la risposta immunitaria complessiva migliorando la sorveglianza immunitaria a lungo termine, si presta a endpoint a più lungo termine, come la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale. Risultati della sperimentazione clinica attesi nel primo trimestre del 2023 PRESERVE 1: studio registrativo di Fase 3 su 1L mCRC febbraio 2023: endpoint primario (mieloprotezione). L'Azienda prevede di pubblicare nel febbraio 2023 i risultati iniziali dello studio PRESERVE1 in corso nei pazienti con mCRC che hanno ricevuto trilaciclib somministrato prima del trattamento con FOLFOXIRI e bevacizumab.

Questi dati includeranno gli endpoint primari di mieloprotezione della neutropenia grave durante l'induzione e la durata della neutropenia grave nei cicli 1-4; l'impatto di trilaciclib sulla diarrea di grado 3 o 4; e i dati iniziali sugli esiti riferiti dai pazienti. Se positivi, questi dati serviranno come base per lavorare a stretto contatto con la FDA e altre autorità sanitarie regolatorie per estendere l'etichetta di trilaciclib come agente mieloprotettivo nei pazienti con mCRC. Rispetto al mercato del carcinoma polmonare a piccole cellule in fase estensiva, il mercato del colon-retto è significativamente più ampio, con una durata più lunga della terapia (ES-SCLC: 3 mesi vs mCRC: 6-12 mesi) e i pazienti con CRC hanno spesso una prognosi migliore che facilita l'approccio terapeutico più aggressivo della terapia triplice FOLFOXIRI.

Risultati della sperimentazione clinica attesi nel secondo trimestre del 2023 Studio ADC di Fase 2 in pazienti con TNBC refrattario Efficacia antitumorale. Ulteriori dati dello studio in corso di G1 su trilaciclib somministrato prima dell'ADC sacituzumab govitecan-hziy in pazienti con TNBC non resecabile localmente avanzato o metastatico sono attesi nel secondo trimestre del 2023 e includeranno endpoint di efficacia antitumorale misurati dall'endpoint primario di sopravvivenza libera da progressione (PFS). I risultati iniziali rilasciati nel 4Q22 hanno dimostrato il potenziale di trilaciclib nel ridurre gli eventi avversi associati a sacituzumab govitecan-hziy. I dati iniziali sui primi 18 pazienti mostrano un effetto on-target clinicamente significativo di trilaciclib per ridurre (>50%) i tassi di eventi avversi multipli rispetto al profilo di sicurezza dell'agente singolo sacituzumab govitecan-hziy pubblicato in precedenza nello studio ASCENT, tra cui mielosoppressione (neutropenia, anemia, trombocitopenia), diarrea e potenzialmente alopecia a causa della presenza di cellule che esprimono CDK4/6 nella cripta intestinale e nei follicoli piliferi.

Studio di fase 2 sul meccanismo d'azione (MOA) in pazienti con TNBC neoadiuvante Risposta patologica completa (pCR) e miglioramenti immunitari nel microambiente tumorale: La presentazione di una serie di dati più completa di questo studio di Fase 2 su 24 pazienti è prevista per il 2° trimestre del 23° anno, a partire dalle analisi dell'endpoint secondario del tasso di risposta completa patologica al momento dell'intervento chirurgico definitivo e della sicurezza di trilaciclib in combinazione con la chemioterapia neoadiuvante. Ulteriori analisi chiariranno ulteriormente il meccanismo d'azione immunitario di una singola dose di trilaciclib. I risultati iniziali dell'endpoint primario del MOA basato sull'immunità, presentati al Simposio sul Cancro al Seno di San Antonio del 2022, hanno mostrato alterazioni favorevoli nel microambiente tumorale con una singola dose di trilaciclib in monoterapia, misurata da un aumento del rapporto tra cellule T CD8+ e cellule T regolatorie (Tregs).

Risultati della sperimentazione clinica attesi a metà anno 2023 PRESERVE 3: tumore della vescica 1L (mUC) Studio di Fase 2 Efficacia antitumorale. Ulteriori dati di sicurezza ed efficacia, compreso l'endpoint primario dell'efficacia antitumorale di trilaciclib in combinazione con la chemioterapia a base di platino e la terapia di mantenimento con l'inibitore del checkpoint avelumab, misurata dalla PFS, sono previsti per la metà del 2023. I risultati iniziali forniti nel gennaio 2023 indicano che il tasso di risposta obiettiva confermata alla data limite era comparabile tra i bracci. È necessario un follow-up a più lungo termine per caratterizzare ulteriori endpoint antitumorali, tra cui la durata della risposta obiettiva confermata e la PFS.

La sicurezza viene esaminata costantemente dal Comitato di monitoraggio dei dati (DMC), che ha raccomandato di proseguire lo studio come previsto. Sebbene sia in fase iniziale, il profilo di sicurezza e tollerabilità di trilaciclib somministrato prima della chemioterapia è generalmente coerente con quello atteso nei pazienti trattati con gemcitabina più cisplatino/carboplatino e avelumab di mantenimento per il carcinoma uroteliale avanzato o metastatico precedentemente non trattato. Risultati degli studi clinici attesi nella seconda metà del 2023 PRESERVE 2: Studio registrativo di Fase 3 sul TNBC metastatico 1L 2H23: Sopravvivenza globale.

Un'analisi intermedia della sopravvivenza globale (OS) al 70% degli eventi è attualmente prevista nel 2H23 per valutare l'effetto di trilaciclib sulla sopravvivenza globale nelle pazienti con TNBC quando viene somministrato prima del trattamento con gemcitabina e carboplatino (GC). Se l'analisi ad interim della OS raggiungerà la soglia di significatività statistica richiesta per la valutazione ad interim che dimostra che trilaciclib ha un'efficacia superiore nella sopravvivenza globale, lo studio terminerà e i dati saranno riportati. Inoltre, l'azienda discuterà i dati con le autorità sanitarie regolatorie in merito al deposito di una potenziale approvazione di questa indicazione.

Questo studio si basa sui dati fondamentali della Fase 2, che mostrano un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente importante della sopravvivenza nei due bracci che hanno ricevuto trilaciclib prima della GC, rispetto al braccio che ha ricevuto solo la GC (HR: 0,31 e 0,40, rispettivamente). PRESERVE 1: studio registrativo di Fase 3 su mCRC 1L 4Q23: efficacia antitumorale. G1 prevede di rilasciare i primi dati PFS di PRESERVE 1 sulla combinazione di trilaciclib somministrato prima di FOLFOXIRI e bevacizumab nel 4Q23. Questi dati provenienti dai cinque studi di Fase 2 e di Fase 3 pivotale di trilaciclib in corso informeranno la direzione strategica dell'Azienda, chiariranno il potenziale sinergico di trilaciclib e, se positivi, serviranno come base per la ricerca di ulteriori indicazioni oltre al carcinoma polmonare a piccole cellule in fase estensiva, a partire dal mCRC che potrebbe essere approvato all'inizio del 2024.