Merck ha annunciato che la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha approvato KEYTRUDA, la terapia anti-PD-1 di Merck, in combinazione con la chemioterapia contenente fluoropirimidina e platino, per il trattamento di prima linea di adulti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea (GEJ) localmente avanzato, non resecabile o metastatico, negativo al recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2). L'approvazione si basa sui dati dello studio di Fase 3 KEYNOTE-859, in cui KEYTRUDA più chemioterapia ha ridotto il rischio di morte del 22% (HR=0,78 [95% CI, 0,70-0,87]; p < 0,0001) rispetto alla sola chemioterapia per questi pazienti. La sopravvivenza globale mediana (OS) è stata di 12,9 mesi (95% CI, 11,9-14,0) per KEYTRUDA più chemioterapia rispetto a 11,5 mesi (95% CI, 10,6-12,1) per la sola chemioterapia.

Le reazioni avverse immunomediate, che possono essere gravi o fatali, possono verificarsi in qualsiasi sistema o tessuto dell'organo e possono interessare più sistemi corporei contemporaneamente. Le reazioni avverse immunomediate possono verificarsi in qualsiasi momento durante o dopo il trattamento con KEYTRUDA, tra cui polmonite, colite, epatite, endocrinopatie, nefrite, reazioni dermatologiche, rigetto del trapianto di organi solidi e complicazioni del trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche. Le importanti reazioni avverse immuno-mediate qui elencate potrebbero non includere tutte le possibili reazioni avverse immuno-mediate gravi e fatali.

L'identificazione e la gestione precoce delle reazioni avverse immuno-mediate sono essenziali per garantire un uso sicuro di KEYTRUDA. In base alla gravità della reazione avversa, KEYTRUDA deve essere sospeso o interrotto definitivamente e, se opportuno, devono essere somministrati corticosteroidi. KEYTRUDA può anche causare reazioni infusionali gravi o pericolose per la vita.

In base al suo meccanismo d'azione, KEYTRUDA può causare danni al feto se somministrato a una donna in gravidanza. KEYNOTE-859 è uno studio di Fase 3 multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha arruolato 1.579 pazienti con adenocarcinoma gastrico o GEJ avanzato HER2-negativo che non avevano ricevuto in precedenza una terapia sistemica per la malattia metastatica. I pazienti con una malattia autoimmune che richiedeva una terapia sistemica entro due anni dal trattamento o una condizione medica che richiedeva l'immunosoppressione non erano eleggibili.

I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere KEYTRUDA (200 mg ogni tre settimane) in combinazione con chemioterapia contenente fluoropirimidina e platino (n=790), oppure placebo in combinazione con la chemioterapia (n=789). Tutti i pazienti hanno ricevuto una chemioterapia a scelta dello sperimentatore (5-fluorouracile più cisplatino [FP] o capecitabina più oxaliplatino [CAPOX]). Tutti i farmaci dello studio, tranne la capecitabina orale, sono stati somministrati come infusione endovenosa per ogni ciclo di tre settimane.

Gli agenti di platino potevano essere somministrati per sei o più cicli, secondo le linee guida locali. Il trattamento con KEYTRUDA è proseguito fino alla progressione della malattia definita da RECIST v1.1, determinata dalla revisione centrale indipendente in cieco (BICR), alla tossicità inaccettabile o a un massimo di 24 mesi. La principale misura di efficacia era la OS.

Altre misure secondarie di efficacia comprendevano la sopravvivenza libera da progressione (PFS), il tasso di risposta obiettiva (ORR) e la durata della risposta valutata dal BICR utilizzando RECIST v1.1, modificato per seguire un massimo di 10 lesioni target e un massimo di cinque lesioni target per organo. Il 97% dei pazienti aveva una malattia metastatica (stadio IV) e il 3% aveva una malattia non resecabile localmente avanzata. Il 78% dei pazienti aveva tumori che esprimevano PD-L1 (CPS =1) e il 5% (n=74) aveva tumori ad alta instabilità microsatellitare (MSI-H).

L'86% dei pazienti ha ricevuto CAPOX. È stato dimostrato un miglioramento statisticamente significativo di OS, PFS e ORR nei pazienti randomizzati a ricevere KEYTRUDA più chemioterapia rispetto alla sola chemioterapia all'analisi intermedia pre-specificata di OS. Nello studio, c'è stata una riduzione del 22% del rischio di morte con KEYTRUDA più chemioterapia (HR=0,78 [95% CI, 0,70-0,87]; p < 0,0001) rispetto alla sola chemioterapia.

La OS mediana per i pazienti che hanno ricevuto KEYTRUDA più chemioterapia è stata di 12,9 mesi (95% CI, 11,9-14,0) rispetto a 11,5 mesi (95% CI, 10,6-12,1) per quelli che hanno ricevuto la sola chemioterapia. In un'analisi esplorativa di sottogruppo nei pazienti i cui tumori esprimono PD-L1 (Combined Positive Score [CPS < 1]) (n=344) al momento dell'analisi ad interim pre-specificata della OS, la OS mediana era di 12,7 mesi (95% CI, 11,4-15,0) per KEYTRUDA più chemioterapia e di 12,2 mesi (95% CI, 9,5-14,0) per la sola chemioterapia (HR=0,92 [95% CI, 0,73-1,17]). La durata mediana dell'esposizione a KEYTRUDA è stata di 6,2 mesi (range, da 1 giorno a 33,7 mesi).

Le reazioni avverse gravi si sono verificate nel 45% dei pazienti che hanno ricevuto KEYTRUDA. Le reazioni avverse gravi in >2% dei pazienti hanno incluso polmonite (4,1%), diarrea (3,9%), emorragia (3,9%) e vomito (2,4%). Reazioni avverse fatali si sono verificate nell'8% dei pazienti che hanno ricevuto KEYTRUDA, tra cui infezione (2,3%) e tromboembolia (1,3%).

L'interruzione permanente di KEYTRUDA a causa di reazioni avverse si è verificata nel 15% dei pazienti. Le reazioni avverse che hanno portato all'interruzione permanente di KEYTRUDA in =1% sono state infezioni (1,8%) e diarrea (1,0%). Le interruzioni del dosaggio di KEYTRUDA a causa di reazioni avverse si sono verificate nel 65% dei pazienti; le reazioni avverse o le anomalie di laboratorio che hanno portato all'interruzione di KEYTRUDA (=2%) sono state neutropenia (21%), trombocitopenia (13%), diarrea (5,5%), affaticamento (4,8%), infezione (4..8%), anemia (4,5%), aumento dell'aspartato aminotransferasi (AST) (4,3%), aumento dell'alanina aminotransferasi (ALT) (3,8%), aumento della bilirubina nel sangue (3,3%), diminuzione della conta dei globuli bianchi (2,2%), nausea (2%), sindrome di eritrodestesia palmo-plantare e vomito (2% ciascuno).

Le reazioni avverse più comuni (tutti i gradi =20%) per i pazienti che hanno ricevuto KEYTRUDA sono state la neuropatia periferica (47%), la nausea (46%), l'affaticamento (40%), la diarrea (36%), il vomito (34%), la diminuzione dell'appetito (29%), il dolore addominale (26%), la sindrome di eritrodisestesia palmo-plantare (25%), la stipsi (22%) e la perdita di peso (20%).