Merck ha annunciato i risultati dello studio di Fase 3 KEYNOTE-A39 (noto anche come EV-302), condotto in collaborazione con Seagen e Astellas, che ha valutato KEYTRUDA, la terapia anti-PD-1 di Merck, più Padcev (enfortumab vedotin-ejfv), un coniugato anticorpo-farmaco, rispetto alla chemioterapia (gemcitabina più cisplatino o carboplatino) nei pazienti con carcinoma uroteliale (la/mUC) localmente avanzato o metastatico, precedentemente non trattato. I risultati della prima analisi pre-specificata hanno mostrato che KEYTRUDA più enfortumab vedotin ha migliorato significativamente la sopravvivenza globale (OS), riducendo il rischio di morte del 53% rispetto alla chemioterapia (OS mediana, 31,5 mesi vs. 16,1 mesi, rispettivamente), con un miglioramento dell'OS mediana di oltre 15 mesi; (HR=0,47 [95% CI, 0,38-0,58]; p < 0,00001).

KEYTRUDA più enfortumab vedotin ha anche ottenuto un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da progressione (PFS), riducendo il rischio di progressione della malattia o di morte del 55% (PFS mediana, 12,5 mesi vs. 6,3 mesi, rispettivamente); (HR=0,45 [95% CI, 0,38-0,54]; p < 0,00001). I risultati sono stati coerenti in tutti i sottogruppi predefiniti, compresi i pazienti che potevano o meno essere idonei al trattamento con chemioterapia a base di cisplatino, i pazienti i cui tumori esprimevano livelli elevati (Combined Positive Score [CPS] =10) o bassi (CPS < 10) di PD-L1, e i pazienti con o senza metastasi epatiche.

Questi dati innovativi vengono presentati per la prima volta durante un Simposio Presidenziale al Congresso 2023 della Società Europea di Oncologia Medica (ESMO) (abstract #LBA6) e sono inclusi nel Press Briefing ufficiale dell'ESMO. Lo studio di Fase 3 KEYNOTE-A39 è destinato a servire come base per la presentazione di normative globali e come studio di conferma per l'attuale approvazione accelerata negli Stati Uniti di KEYTRUDA più enfortumab vedotin come trattamento di prima linea per i pazienti con la/mUC che non sono idonei a ricevere la chemioterapia contenente cisplatino. L'approvazione accelerata si basa sui dati della coorte di escalation della dose dello studio KEYNOTE-869 (noto anche come EV-103), della Coorte A e della Coorte K. Lo studio KEYNOTE-A39 (ClinicalTrials.gov, NCT04223856) è uno studio di Fase 3, randomizzato, controllato e in aperto, che valuta KEYTRUDA più enfortumab vedotin rispetto alla chemioterapia (gemcitabina più cisplatino o carboplatino) per il trattamento di pazienti con la/mUC precedentemente non trattata.

Lo studio ha arruolato pazienti che possono o non possono essere idonei al trattamento con chemioterapia a base di cisplatino, indipendentemente dallo stato di PD-L1. I doppi endpoint primari sono la PFS valutata dalla revisione centrale indipendente in cieco (BICR) secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.1 e la OS. Gli endpoint secondari includono il tasso di risposta obiettiva (ORR) secondo RECIST v1.1 da BICR, il tempo alla progressione del dolore e la durata della risposta (DOR) secondo RECIST v1.1 da BICR.

Lo studio ha arruolato 886 pazienti, randomizzati a ricevere: KEYTRUDA (200 mg per via endovenosa [IV] il giorno 1 di ogni ciclo trisettimanale per un massimo di 35 cicli o per un motivo di interruzione dello studio definito dal protocollo, a seconda di quale delle due condizioni si verifichi per prima) più enfortumab vedotin (125 mg/m2 per via endovenosa nei giorni 1 e 8 di ogni ciclo trisettimanale per un numero illimitato di cicli fino a quando non si verifichi un motivo di interruzione dello studio definito dal protocollo); oppure Gemcitabina (somministrata come infusione endovenosa nei giorni 1 e 8 di ogni ciclo trisettimanale) più chemioterapia contenente platino (carboplatino [somministrato per via endovenosa il giorno 1 di ogni ciclo trisettimanale] o cisplatino [somministrato per via endovenosa il giorno 1 di ogni ciclo trisettimanale]) per un massimo di sei cicli o per un motivo di interruzione dello studio definito dal protocollo, a seconda di quale delle due condizioni si verifichi prima. In KEYNOTE-A39, KEYTRUDA più enfortumab vedotin ha dimostrato miglioramenti statisticamente significativi e clinicamente significativi negli endpoint secondari di ORR e DOR. L'ORR confermato da BICR è stato del 67,7% (95% CI, 63,1%-72,1%) nel braccio KEYTRUDA più enfortumab vedotin e del 44,4% (95% CI, 39,7%-49,2%) nel braccio chemioterapia (p < 0,00001).

La DOR mediana non è stata raggiunta nel braccio KEYTRUDA più enfortumab vedotin; nel braccio chemioterapia, la DOR mediana è stata di sette mesi. Il 59% dei pazienti nel braccio chemioterapia ha ricevuto un inibitore di PD-1/PD-L1 come prima terapia sistemica successiva, come terapia di mantenimento o di seconda linea. Il profilo di sicurezza di KEYTRUDA più enfortumab vedotin è stato coerente con i risultati osservati nello studio di Fase 1/2 KEYNOTE-869/EV-103.

Gli eventi avversi correlati al trattamento, di qualsiasi grado, che si sono verificati nel =20% dei pazienti, comprendono neuropatia sensoriale periferica, prurito, alopecia, rash maculo-papulare, affaticamento, diarrea, diminuzione dell'appetito e nausea.