Monte Rosa Therapeutics ha annunciato i dati intermedi della fase 1 di escalation della dose del suo studio multicentrico di Fase 1/2, in aperto, su MRT-2359 in pazienti con tumori solidi MYC-driven, tra cui tumori polmonari e tumori neuroendocrini di alto grado. MRT-2359 è un MGD sperimentale, biodisponibile per via orale, diretto da GSPT1, scoperto da Monte Rosa Therapeutics. Riassunto dei risultati degli studi disponibili: Alla data di chiusura dell'analisi, il 7 settembre 2023, sono stati somministrati 21 pazienti, con 15 dei 21 pazienti valutabili per l'efficacia. La modulazione ottimale della PD di GSPT1 da parte di MRT-2359 è stata osservata a tutti i livelli di dose, in linea con l'attività progettata in base agli studi preclinici. Questo rappresenta un gruppo di pazienti considerevole, che comprende molti tipi di tumore e che attualmente presenta un'esigenza significativa non soddisfatta. Alla data di chiusura dell'analisi, il 7 settembre 2023, erano stati somministrati 21 pazienti, con 15 dei 21 pazienti valutabili per l'efficacia.
La modulazione ottimale della PD di GSPT1 da parte di MRT-2359 è stata osservata a tutti i livelli di dose, in linea con la sua attività progettata in base agli studi preclinici. Dopo il dosaggio di MRT-2359, è stata osservata una riduzione di circa il 60% dell'espressione della proteina GSPT1 nelle cellule mononucleari del sangue periferico e nelle biopsie di tessuto tumorale. Livelli simili di degradazione sono stati osservati in tutti i livelli di dose, suggerendo risposte PD sature da 0,5 mg a 2 mg e sostenendo che farmacodinamicamente, 0,5 mg è una dose completamente attiva. Il livello di degradazione di GSPT1 osservato era in linea con i livelli osservati negli studi preclinici, associati all'attività antitumorale. Dei 15 pazienti valutabili a cui è stato somministrato MRT-2359 in tre coorti di dosi (0,5 mg, 1 mg e 2 mg).5 mg, 1 mg e 2 mg in uno schema di dosaggio 5 giorni on-drug, 9 giorni off-drug), sei sono stati identificati come biomarcatori positivi nei tipi di tumore indicati, in particolare l'adenocarcinoma N-MYC ad alto livello del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), il carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) ad alto livello L-/N-MYC, i tumori neuroendocrini di alto livello L-/N-MYC (prostata, vescica e altri) e i tumori neuroendocrini del polmone.
L'attività clinica è stata riscontrata in tutti i livelli di dose. Dei sei pazienti positivi al biomarcatore, due hanno ottenuto una risposta parziale (PR), una confermata e una non confermata, e un paziente ha sperimentato una malattia stabile duratura (SD). Inoltre, anche un paziente che aveva uno stato biomarcatore non valutabile ha sperimentato una SD duratura. Il profilo di sicurezza di MRT-2359 supporta un ulteriore sviluppo clinico, senza segni di ipotensione, sindrome da rilascio di citochine (CRS) o ipocalcemia clinicamente significativa osservati a qualsiasi livello di dose, tutti fattori che sono stati segnalati come limiti di sicurezza di altri degradanti GSPT1. I livelli di dose di 0,5 mg e 1 mg hanno comportato solo eventi avversi (AE) di grado 1 o 2 correlati al trattamento. Al livello di dose di 2 mg, sono state osservate trombocitopenia di grado 4 (tossicità limitante la dose (DLT), n=2) e neutropenia di grado 4 (non DLT, n=1), risultati coerenti con gli studi di tossicologia preclinica. Nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa di AE a qualsiasi livello di dose e gli AE di grado 4 osservati alla dose di 2 mg sono stati transitori e si sono risolti con la riduzione della dose.