Nuvalent, Inc. ha annunciato i dati preliminari della porzione di Fase 1 di dose-escalation del suo studio clinico di Fase 1/2 ALKOVE-1, attualmente in corso, su NVL-655 per i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) ALK-positivo avanzato e altri tumori solidi, come riportato in un abstract accettato per la presentazione al 35° Simposio AACR-NCI-EORTC (ANE) a Boston, Massachusetts. I dati preliminari aggiornati saranno presentati alla conferenza e durante un webcast in diretta e una teleconferenza con il management il 13 ottobre alle ore 8:00 EDT. NVL-655 è un nuovo inibitore della tirosin-chinasi (TKI) selettivo per l'ALK, con penetrazione cerebrale, creato con l'obiettivo di superare contemporaneamente le sfide cliniche della resistenza emergente al trattamento, delle metastasi cerebrali e degli eventi avversi fuori bersaglio del sistema nervoso centrale (SNC) associati all'inibizione della chinasi del recettore della tropomiosina (TRK), che possono limitare l'uso dei TKI ALK attualmente disponibili.

NVL-655 è attualmente in fase di valutazione nello studio clinico di Fase 1/2 ALKOVE-1, uno studio first-in-human di NVL-655 in pazienti con NSCLC ALK-positivo avanzato e altri tumori solidi (NCT05384626). La parte di Fase 1 di escalation della dose sta arruolando pazienti NSCLC ALK-positivi che hanno ricevuto in precedenza almeno un TKI ALK e pazienti con altri tumori solidi ALK-positivi che sono stati trattati in precedenza con almeno una terapia antitumorale sistemica precedente. Gli obiettivi primari sono determinare la dose raccomandata di Fase 2 (RP2D) e, se applicabile, la dose massima tollerata (MTD) di NVL-655 nei pazienti con tumori solidi ALK-positivi.

Altri obiettivi includono la caratterizzazione della sicurezza generale, della tollerabilità e del profilo farmacocinetico e la valutazione dell'attività antitumorale preliminare di NVL-655. Al 12 giugno 2023, 57 pazienti (54 NSCLC, 3 altri tumori solidi) hanno ricevuto NVL-655 per via orale a livelli di dose che vanno da 15 a 200 mg una volta al giorno nella fase 1 di escalation della dose di ALKOVE-1. La popolazione di pazienti era fortemente pretrattata e comprendeva: pazienti con metastasi al SNC al basale (51%); pazienti con mutazioni di resistenza ALK (47%), comprese mutazioni ALK composte (32%); pazienti che avevano ricevuto =3 TKI ALK precedenti (53%); e pazienti che avevano ricevuto =1 TKI ALK di seconda generazione (alectinib, brigatinib, ceritinib) e il TKI ALK di terza generazione lorlatinib (77%). L'attività preliminare di NVL-655 è stata dimostrata in questa popolazione di pazienti pesantemente pretrattati, misurata dal tasso di risposta oggettiva (ORR) secondo RECIST 1.1. Sono state osservate risposte parziali nel 45% (15/33; 8 in attesa di conferma) dei pazienti valutabili per la risposta con NSCLC ALK-positivo che hanno ricevuto NVL-655 a dosi comprese tra 15 e 150 mg una volta al giorno.

Un ORR del 65% (11/17) è stato osservato nei pazienti con mutazioni di resistenza ALK al basale, e un ORR del 41% (12/29) è stato osservato nei pazienti post-lorlatinib, compresi i casi con mutazioni di resistenza composte. Sono stati osservati anche indicatori precoci di attività sul SNC. L'analisi farmacocinetica preliminare ha dimostrato un'esposizione proporzionale alla dose e l'analisi farmacodinamica preliminare ha mostrato riduzioni, compresa la clearance, della fusione ALK e delle varianti di mutazione nel ctDNA.

NVL-655 è stato ben tollerato e gli eventi avversi correlati al trattamento (TRAE) sono stati generalmente lievi. I TRAE più frequenti sono stati nausea (12%), innalzamento delle transaminasi (12%), affaticamento (9%) e costipazione (7%). I TRAE di grado =3 sono stati l'innalzamento delle transaminasi (n=2), l'innalzamento del CPK (n=1) e l'affaticamento (n=1).

Non è stata identificata una MTD e la Fase 1 è in corso per determinare la RP2D.