Nuvalent, Inc. ha annunciato la pubblicazione di un manoscritto in Cancer Discovery, una rivista dell'Associazione Americana per la Ricerca sul Cancro, che descrive la progettazione e la caratterizzazione di NVL-520 e illustra l'approccio di Nuvalent per colpire razionalmente ROS1. NVL-520 è attualmente studiato nello studio clinico di Fase 1/2 ARROS-1, in corso, per i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato positivo a ROS1 e altri tumori solidi. L'articolo, intitolato "NVL-520 è un inibitore selettivo, che risparmia TRK, e con una penetrazione cerebrale delle fusioni ROS1 e delle mutazioni secondarie di resistenza", illustra i principi di progettazione alla base dell'attività di NVL-520 contro ROS1 e la sua mutazione di resistenza più comunemente riscontrata, ROS1 G2032R, e un razionale molecolare per la selettività di NVL-520 per ROS1 rispetto alla famiglia TRK strutturalmente correlata. L'inibizione di TRK nel sistema nervoso centrale da parte dei TKI ROS1 approvati o in fase di sperimentazione è stata associata a eventi avversi neurologici che possono limitare la dose. Viene presentata un'ampia caratterizzazione preclinica dell'attività e della selettività di NVL-520, che comprende saggi biochimici e cellulari, studi di xenotrapianto in vivo e valutazioni precliniche della penetrazione cerebrale e dell'attività intracranica. Inoltre, il documento include tre casi di pazienti con tumori polmonari positivi alla fusione ROS1 che avevano avuto una recidiva o erano refrattari a una serie di TKI ROS1, e include pazienti con tumori che ospitavano ROS1 G2032R o avevano metastasi intracraniche. NVL-520 ha suscitato risposte tumorali nei pazienti senza tossicità neurologiche osservate.
Questi risultati supportano il potenziale di NVL-520 per il trattamento di queste popolazioni di pazienti, migliorando al contempo la tollerabilità grazie a una migliore selettività per ROS1.