Nyrada Inc. ha annunciato che il bersaglio biologico del Programma di lesioni cerebrali dell'Azienda è costituito dai canali ionici canonici Transient Receptor Potential (TRPC) versatili, creando il potenziale per studi futuri in un'ampia gamma di altre malattie neurologiche, oltre a malattie dei reni, del cuore, dei polmoni e dei muscoli. Inoltre, l'Azienda fornisce un aggiornamento sullo studio di Fase I previsto. Il candidato farmaco di Nyrada ha come obiettivo i canali ionici TRPC Il programma di lesioni cerebrali di Nyrada ha come obiettivo una classe di proteine conosciute come canali ionici "canonici" Transient Receptor Potential, o TRPC.

Questi canali sono presenti sulla superficie delle cellule cerebrali e permettono al calcio di entrare nella cellula. In seguito a una lesione cerebrale, come un ictus, un impatto con un incidente o una commozione cerebrale, questi canali si attivano costantemente, consentendo un ingresso sostenuto di calcio nelle cellule, che a sua volta causa la morte cellulare. Il candidato farmaco NYR-BI02 di Nyrada per le lesioni cerebrali è un potente bloccante di tre sottotipi del canale - TRPC3, TRPC6 e TRPC7.

NYR-BI02 è anche in grado di attraversare la barriera emato-encefalica, il che indica che può raggiungere il cervello ferito a livello terapeutico. Secondo gli studi sugli animali e la letteratura pubblicata, questi tre sottotipi di canali TRPC facilitano un percorso di lesione secondaria, portando a una lesione indesiderata più ampia a seguito di una lesione cerebrale traumatica o di un ictus. Questa lesione più ampia è responsabile di esiti sfavorevoli per il paziente, come l'aumento della disabilità e la riduzione della sopravvivenza e della qualità della vita del paziente.

Attualmente, non esistono bloccatori di piccole molecole dei canali ionici TRPC 3, 6, 7 approvati dalla FDA. Nell'ambito del suo programma attivo di protezione della proprietà intellettuale, Nyrada ha depositato un brevetto provvisorio che copre una libreria di molecole che bloccano questi canali. Si prevede che il brevetto sarà coperto prima in Australia, poi nel Regno Unito e negli Stati Uniti.

Importanza dei canali TRPC nella lesione cerebrale secondaria Quando i canali ionici TRPC si attivano, permettono al calcio di entrare nella cellula. Mentre il calcio è fondamentale per la sopravvivenza delle cellule, un eccesso di calcio innesca percorsi di morte cellulare. A seguito di una lesione cerebrale, i meccanismi che tengono sotto controllo i livelli di calcio falliscono, poiché si basano sull'energia, che si esaurisce rapidamente.

L'attivazione prolungata dei canali TRPC provoca un accumulo eccessivo di calcio e la morte cellulare. Mirando a questi canali, il candidato farmaco di Nyrada per le lesioni cerebrali è in grado di interrompere questo processo e quindi di ridurre le lesioni cerebrali secondarie. In precedenza, gli sviluppatori di farmaci hanno preso di mira proteine come il recettore NMDA (un recettore e un canale ionico che si trova nei neuroni) che consentono l'ingresso di calcio e altri ioni nelle cellule, nel tentativo di ridurre le lesioni cerebrali secondarie.

Tuttavia, a causa del ruolo critico di queste proteine nel normale funzionamento del cervello, sono stati osservati eventi avversi quando si è cercato di bloccarle. I canali ionici TRPC 3, 6 e 7, pur essendo coinvolti nel normale funzionamento del cervello, compreso lo sviluppo cerebrale embrionale e neonatale e la coordinazione motoria, sono considerati un bersaglio più sicuro. Inoltre, la molecola Nyrada sarà sottoposta a un rigoroso studio preclinico sulla sicurezza del SNC prima della somministrazione in volontari sani, per confermare il suo profilo di sicurezza.

I canali TRPC 3, 6 e 7 sono stati valutati per il loro contributo alle lesioni cerebrali in modelli animali. Attraverso l'utilizzo di modelli di topi transgenici, è stato dimostrato che i canali ionici TRPC 3/6/7 svolgono un ruolo significativo nel danno cerebrale secondario a seguito dell'ischemia. I topi con delezione genetica dei sottotipi TRPC 3/6/7 presentano lesioni di dimensioni minori e deficit motori migliorati rispetto ai topi di controllo di tipo selvatico, dopo l'occlusione dell'arteria cerebrale media.

Nyrada testerà inizialmente l'efficacia della sua molecola NYR-BI02 come bloccante dei canali TRPC 3, 6 e 7 in un modello di lesione cerebrale traumatica, grazie alla collaborazione esistente con l'Istituto di Ricerca dell'Esercito Walter Reed (WRAIR), ed esplorerà potenziali strade per il finanziamento di studi clinici non diluitivi. Una volta completato il lavoro pilota iniziale presso il WRAIR e l'UNSW Sydney, il disegno dello studio di efficacia è in fase di finalizzazione. Lo studio inizierà una volta terminata la sintesi del farmaco.

Inoltre, Nyrada testerà l'efficacia della molecola in un modello di ictus ischemico, con risultati previsti nel terzo trimestre del CY2022. Potenziale di perseguire altre malattie che coinvolgono i canali ionici TRPC: I canali ionici TRPC 3, 6 e 7 sono coinvolti in altre malattie neurologiche, tra cui epilessia, dolore neuropatico e neuro-oncologia. Questi canali sono coinvolti anche in malattie legate ai reni, al cuore, ai polmoni e ai muscoli.

Mentre Nyrada si sta concentrando sulla TBI moderata-grave come indicazione principale e sull'ictus come indicazione secondaria, gli studi preclinici e clinici di sicurezza dell'Azienda possono supportare potenziali richieste di Investigational New Drug (IND) con la FDA per entrambe queste indicazioni. Il perseguimento di qualsiasi altra indicazione richiederà ulteriori studi preclinici e clinici utilizzando una via di somministrazione orale. I partecipanti allo studio saranno suddivisi in 5 gruppi di 8, di cui 6 riceveranno il farmaco e 2 un placebo.

Alle coorti 1 e 2 verrà somministrata una dose singola ascendente in bolo, mentre alle coorti 3, 4 e 5 verrà somministrato un bolo e un'infusione continua in dosi ascendenti per 72 ore tramite infusione endovenosa. I campioni di sangue saranno prelevati più volte durante il periodo di studio e analizzati per verificare i livelli di farmaco. I partecipanti saranno monitorati per i segni clinici per tutta la durata dello studio.

In attesa della produzione su scala del farmaco e dell'approvazione del protocollo di sperimentazione da parte del comitato etico, il reclutamento e il dosaggio del primo partecipante dovrebbero iniziare nel secondo semestre del 2022. Lo studio di Fase I sarà condotto in Australia. Altri aggiornamenti Studio preclinico sul modello di ictus e studio sull'efficacia della TBI Le chiusure legate al covide a Shanghai, in Cina, hanno ritardato l'inizio dello studio preclinico sul modello di ictus e la produzione su scala del candidato farmaco principale della Società per le lesioni cerebrali, NYR-BI02, in quanto il personale della CRO non ha potuto accedere ai siti di lavoro del laboratorio.

Poiché Shanghai sta iniziando a riaprire, si prevede che i risultati dello studio preclinico sul modello di ictus saranno disponibili nel terzo trimestre del 2022. Lo Studio di Efficacia TBI inizierà non appena il processo di produzione del farmaco sarà completato.