ORIC Pharmaceuticals, Inc. ha presentato tre presentazioni precliniche su poster e una presentazione orale preclinica al 2022 American Cancer Research Association (AACR) Annual Meeting. ORIC-533: inibitore di CD73: ORIC-533 è un piccolo inibitore molecolare di CD73, altamente potente e biodisponibile per via orale, che ha dimostrato un'inibizione dell'adenosina più potente negli studi preclinici rispetto all'approccio anticorpale e ad altri piccoli inibitori molecolari della via dell'adenosina ed è attualmente in fase di studio in una sperimentazione di Fase 1b nel mieloma multiplo. Presentazione orale: Ottimizzazioni che hanno portato a ORIC-533: un potente inibitore di CD73 biodisponibile per via orale che ripristina l'immunità antitumorale in ambienti ad alta AMP.

Risultati chiave delle presentazioni: Il profilo del candidato target per l'inibitore CD73 migliore della categoria è stato soddisfatto da ORIC-533 nelle analisi precliniche. In un test autologo ex vivo, utilizzando aspirati di midollo osseo di pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario, l'inibizione di CD73 ha stimolato le cellule dendritiche plasmacitoidi e le cellule T attivate. ORIC-533, attraverso livelli di dose multipli, ha superato la soppressione immunitaria e ha innescato una lisi significativa e la morte cellulare delle cellule di mieloma multiplo in un test composto dal microambiente del midollo osseo autologo.

Questi risultati dimostrano che l'agente singolo ORIC-533 inibisce in modo potente la via dell'adenosina, che ripristina l'immunità antitumorale e quindi ha un potenziale come trattamento per i pazienti con mieloma multiplo. ORIC-114: inibitore di EGFR/HER2: ORIC-114 è un inibitore irreversibile, penetrante a livello cerebrale, biodisponibile per via orale, progettato per colpire selettivamente l'EGFR e l'HER2 con un'elevata potenza contro le mutazioni di inserzione dell'esone 20, ed è attualmente studiato in uno studio di Fase 1b in pazienti con tumori solidi avanzati con alterazioni dell'esone 20 dell'EGFR o dell'HER2 o amplificazioni dell'HER2. Risultati chiave della presentazione: La somministrazione orale di ORIC-114 ha provocato la regressione del tumore in un modello di NSCLC con esone 20 di EGFR, con un'efficacia superiore rispetto a CLN-081 e BDTX-189.

Ulteriori studi preclinici hanno confermato la penetranza cerebrale e l'esposizione libera non legata nel sistema nervoso centrale, che si è tradotta in una maggiore attività antitumorale rispetto a mobocertinib (TAK-788) in un modello di NSCLC intracranico. Questi dati confermano che ORIC-114 è un inibitore dell'esone 20 dell'EGFR potente, selettivo, irreversibile e con penetrazione cerebrale, e un candidato terapeutico promettente, anche per i pazienti con metastasi al SNC. Programma inibitore di PLK4: Il programma Inibitore PLK4 è un programma terapeutico di piccole molecole destinato ad affrontare un meccanismo di resistenza innata riscontrato in un sottogruppo di tumori al seno, in particolare un'interazione letale sintetica dell'inibizione della polo-like chinasi 4 (PLK4) nei tumori che presentano un'amplificazione del DNA TRIM37.

Risultati chiave della presentazione: L'ORIC ha scoperto dei piccoli inibitori molecolari della PLK4, nuovi, potenti e biodisponibili per via orale, che sono altamente selettivi, anche nei confronti delle chinasi aurora e PLK1-3, strettamente correlate. La valutazione della vitalità cellulare su un pannello di linee cellulari tumorali ha rivelato che gli inibitori PLK4 altamente selettivi di ORIC hanno mostrato una maggiore potenza nelle linee cellulari tumorali TRIM37 high rispetto alle linee cellulari TRIM37 low. È importante notare che la potenza cellulare nelle cellule tumorali TRIM37 high è stata salvata con il knockdown di TRIM37, illustrando che gli inibitori selettivi di PLK4 presentano una letalità sintetica con l'amplificazione di TRIM37. La somministrazione orale degli inibitori PLK4 ORIC ha determinato una forte attività antitumorale nei tumori xenotrapiantati TRIM37 high, con effetti farmacodinamici corrispondenti e nessuna perdita di peso corporeo.