Prothena Corporation plc ha annunciato i risultati positivi dello studio topline di Fase 1 a dose singola ascendente (SAD) per PRX005, un anticorpo tri-epitopico potenzialmente migliore della categoria in fase di sperimentazione per il trattamento della malattia di Alzheimer, che si lega in modo specifico e con elevata affinità alle ripetizioni R1, R2 e R3 all'interno della regione di legame del microtubulo (MTBR) della tau e ha come bersaglio entrambe le isoforme 3R e 4R della tau. PRX005 è uno dei tre programmi della collaborazione globale di ricerca e sviluppo in neuroscienze tra Prothena e Bristol Myers Squibb. In questo studio SAD, randomizzato, controllato con placebo e per la prima volta nell'uomo, i volontari sani (n=19) sono stati arruolati in tre coorti di livelli di dose di PRX005 (dose bassa, media o alta) e sono stati randomizzati in un rapporto di 3:1 tra farmaco e placebo. I partecipanti allo studio hanno ricevuto una singola dose di PRX0005 o di placebo per via endovenosa (IV) e sono stati seguiti per un massimo di due mesi.

I risultati dello studio hanno rilevato che tutte e tre le coorti di livelli di dose di PRX005 erano generalmente sicure e ben tollerate, soddisfacendo l'obiettivo primario dello studio di Fase 1 SAD. Nessuno degli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) è stato grave. Non sono stati osservati cambiamenti clinicamente rilevanti in altri parametri di sicurezza.

PRX005 ha anche soddisfatto gli endpoint secondari chiave di farmacocinetica (PK) e immunogenicità. Le concentrazioni plasmatiche di PRX005 sono aumentate in modo proporzionale alla dose. Inoltre, l'esposizione di PRX005 nel liquido cerebrospinale (CSF) è stata misurata nella coorte ad alte dosi e, in base alla solida esposizione di PRX005 nel CSF (rapporto CSF:plasma del 29° giorno=0,2%), ci si aspetta un impegno sostanziale del bersaglio nel SNC.

Il PRX005 ha avuto un profilo di immunogenicità desiderabile, con l'assenza di anticorpi antidroga (ADA) persistenti indotti dal PRX005. Prothena prevede di presentare i risultati dello studio di Fase 1 SAD in occasione di una prossima conferenza medica. Questi risultati supportano lo studio di Fase 1 MAD di PRX005, attualmente in corso, nei pazienti con malattia di Alzheimer.

I risultati principali dello studio di Fase 1 MAD sono attesi per la fine dell'anno 2023. La Tau è una proteina associata ai microtubuli, che si aggrega e si iperfosforila nel cervello dei soggetti con malattia di Alzheimer, formando grovigli neurofibrillari patologici. I grovigli di tau, insieme alle placche di beta amiloide, rappresentano i tratti distintivi patologici della malattia di Alzheimer.

La presenza della patologia tau è fortemente correlata alla neurodegenerazione e al deterioramento cognitivo nella malattia di Alzheimer e il suo modello di progressione in tutto il cervello suggerisce che la patologia tau si diffonde attraverso percorsi anatomicamente collegati attraverso la trasmissione da cellula a cellula, un'ipotesi sostenuta da molteplici studi preclinici. Si ritiene che questa propagazione della patologia sia mediata da MTBR-tau oseedso. PRX005 ha dimostrato una capacità superiore di legare, intercettare e bloccare l'internalizzazione cellulare della tau patogena e di attenuare la neurotossicità a valle rispetto ad altri anticorpi anti-tau in molteplici studi preclinici.

PRX005 è stato progettato per essere un anticorpo anti-tau migliore della categoria, che si lega in modo specifico e ad alta affinità alle ripetizioni R1, R2 e R3 all'interno dell'MTBR della tau e si rivolge alle isoforme 3R e 4R della tau. Negli studi preclinici è stato dimostrato che l'MTBR della tau è coinvolto nella diffusione patologica della tau. I grovigli neurofibrillari composti da proteine tau mal ripiegate, insieme alle placche di beta amiloide, sono caratteristiche patologiche della malattia di Alzheimer. La trasmissione da cellula a cellula della tau extracellulare patogena e l'accumulo di tau patogena sono correlati anche alla progressione della sintomatologia e al declino clinico nei pazienti con malattia di Alzheimer.

Recenti pubblicazioni suggeriscono che nel corso della progressione della malattia di Alzheimer, la tau sembra diffondersi in tutto il cervello attraverso percorsi sinapticamente collegati; si pensa che questa propagazione della patologia sia mediata da oseedso di tau contenente l'MTBR della tau. Inoltre, è stato recentemente riportato che la presenza di frammenti di MTBR nel liquido cerebrospinale è correlata agli stadi di demenza e ai grovigli di tau nella malattia di Alzheimer in misura maggiore rispetto ai frammenti di altre regioni tau. Nella ricerca preclinica, gli anticorpi che mirano a questa regione della tau sono stati superiori nel bloccare l'assorbimento della tau e la neurotossicità, che è stata associata all'efficacia nei modelli animali della malattia di Alzheimer.

In questi modelli preclinici, PRX005 ha dimostrato una riduzione significativa della patologia tau intraneuronale e una protezione dal deficit comportamentale in un modello di topo transgenico tau e un blocco completo dell'internalizzazione tau neuronale in vitro. Il morbo di Alzheimer è una malattia mortale e la forma più comune di demenza che causa sintomi sempre più gravi, tra cui confusione, disorientamento, cambiamenti d'umore e comportamentali e difficoltà a parlare, deglutire e camminare. Si stima che circa 50 milioni di persone in tutto il mondo convivano con il morbo di Alzheimer o altre forme di demenza.

La malattia di Alzheimer è il disturbo neurodegenerativo più comune. C'è un bisogno urgente di terapie che rallentino la progressione e, in ultima analisi, prevengano la malattia di Alzheimer per affrontare questa crisi sanitaria globale. Il portafoglio di Prothena per la malattia di Alzheimer comprende l'immunoterapia anticorpale di prossima generazione, le piccole molecole e gli approcci vaccinali, tutti orientati a sviluppare i trattamenti di prima generazione per far progredire il paradigma terapeutico.