Revolution Medicines, Inc. ha annunciato la pubblicazione di una ricerca peer-reviewed su Cancer Discovery. L'articolo scientifico dimostra che l'inibitore multiselettivo di RAS(ON) RMC-7977 (un composto strumento preclinico rappresentativo del candidato farmaco sperimentale RMC-6236) ha mostrato un'attività antitumorale robusta e duratura in più modelli preclinici di NSCLC mutato in KRAS. I dati mostrano che questa attività è stata ulteriormente potenziata nella combinazione doppia con un inibitore selettivo di RAS(ON) G12C, RMC-4998 (un composto strumento preclinico rappresentativo del farmaco in sperimentazione RMC-6291), in modelli preclinici di NSCLC mutato in KRAS G12C.

Questi risultati sono il frutto di una ricerca originale e collaborativa tra gli scienziati di Revolution Medicines e The University of Texas MD Anderson Cancer Center. Le proteine RAS oncogeniche guidano fino al 30 percento di tutti i tumori umani, in particolare il NSCLC, l'adenocarcinoma duttale del pancreas e il cancro del colon-retto. Le mutazioni RAS G12, come G12D, G12V e G12C, predominano in questi tumori RAS-dipendenti.

Le terapie oncologiche approvate mirate al RAS colpiscono solo una mutazione RAS, KRAS G12C, che è presente in circa il 13% dei NSCLC. Rimane una grande necessità medica insoddisfatta di migliorare i risultati clinici con gli inibitori selettivi di KRAS G12C e di estendere le opzioni terapeutiche ai pazienti che ospitano tumori non causati da KRAS G12C. Il lavoro evidenzia che l'inibizione diretta di RAS con un inibitore multiselettivo di RAS(ON) in monoterapia, da solo o in combinazione con un inibitore selettivo di RAS(ON) G12C, ha prodotto regressioni tumorali rapide, profonde e sostenute e ha prolungato in modo significativo il tempo di raddoppiamento del tumore in modelli preclinici di NSCLC refrattario mutato in KRAS G12C.

La combinazione ha migliorato notevolmente l'attività antitumorale rispetto alla monoterapia con l'inibitore multiselettivo di RAS(ON) e ha prodotto guarigioni (definite come sopravvivenza libera da recidiva dopo l'interruzione del trattamento) in tutti i modelli preclinici che presentavano alterazioni nei geni associati alle sottopopolazioni di NSCLC KRAS G12C-mutato (ad esempio KEAP1 e SMARCA4). L'inibitore multiselettivo RAS(ON) ha superato la resistenza acquisita agli inibitori RAS(OFF) e RAS(ON) G12C-selettivi in questi modelli di NSCLC avanzato mutato in KRAS G12C, sottolineando ulteriormente la robusta attività di questo inibitore. Il lavoro svela anche un programma conservato di rigenerazione mucinosa, evidente dopo la cessazione del trattamento, che può sostenere la persistenza a lungo termine delle cellule tumorali nel contesto dell'inibizione sostenuta della via RAS.

La caratterizzazione di questa popolazione emergente di cellule persister, un raro gruppo di cellule tumorali a ciclo lento che può persistere nonostante il trattamento inibitore in corso, fornisce spunti per potenziali strategie terapeutiche che potrebbero impedire loro di guidare la crescita tumorale ricorrente. Il farmaco orale sperimentale RMC-6236 è un inibitore multiselettivo di RAS(ON), progettato per trattare i pazienti con tumori causati da un'ampia gamma di mutazioni RAS comuni. Revolution Medicines sta attualmente valutando RMC-6236 come monoterapia in uno studio di Fase 1/1b in pazienti con tumori solidi avanzati che presentano mutazioni G12X, G13X e Q61X (NCT05379985).

In seguito ai promettenti dati preliminari di questo studio di Fase 1/1b, è in corso la pianificazione per avviare studi pivotali di RMC-6236 come monoterapia nel PDAC e nel NSCLC. RMC-6236 viene anche valutato in combinazione con pembrolizumab con o senza chemioterapia nei pazienti con tumori solidi avanzati mutati in RAS (NCT06162221) e in combinazione con RMC-6291, l'inibitore selettivo di RAS(ON) G12C in fase di sperimentazione, per i pazienti con tumori solidi avanzati mutati in KRAS G12C (NCT06128551).