Scholar Rock ha annunciato nuovi dati preclinici che dimostrano il potenziale di SRK-439 nel preservare la massa magra e migliorare la salute metabolica nell'ambito di una sana perdita di peso. Questi dati hanno dimostrato che SRK-439 ha mantenuto la massa magra e migliorato la perdita di massa grassa quando è stato usato in combinazione con un agonista del recettore GLP-1 (GLP-1 RA; in esperimenti separati con semaglutide e liraglutide) in topi con obesità indotta dalla dieta (DIO). Il trattamento con SRK-439 ha portato anche a una riduzione incrementale del glucosio a digiuno, oltre ai livelli osservati con la sola semaglutide.

I risultati dettagliati sono stati presentati da Melissa Fulham, PhD, di Scholar Rock, al Keystone Symposia?sObesity: Causes and Consequences a Vancouver, BC, Canada, il 5 febbraio. A gennaio, Scholar Rock ha annunciato che la Food and Drug Administration degli Stati Uniti ha autorizzato la richiesta di Investigational New Drug (IND) dell'azienda per la sperimentazione di Fase 2 proof-of-concept di apitegromab per il trattamento dell'obesità nei pazienti che assumono un GLP-1 RA. L'inizio della sperimentazione è previsto per la metà del 2024 e i dati della sperimentazione di Fase 2 di apitegromab sono attesi per la metà del 2025. Parallelamente, Scholar Rock sta sviluppando SRK-439, un nuovo inibitore selettivo della miostatina in fase di sperimentazione, ottimizzato per il trattamento dell'obesità.

Selettività e affinità: SRK-439 agisce legandosi selettivamente alle forme pro- e latenti della miostatina, come confermato da test ELISA in vitro che dimostrano che SRK-439 non si lega ai membri della famiglia TGFß strettamente correlati GDF11 e Activin A, entrambi i quali, se inibiti, hanno effetti potenzialmente dannosi al di fuori del muscolo. Gli studi hanno confermato che SRK-439 si lega alla miostatina latente con un'affinità di 0,579 nM. Questa selettività e affinità, insieme a caratteristiche di sviluppabilità favorevoli e a una farmacocinetica duratura, suggeriscono che SRK-439 potrebbe essere adatto al dosaggio in una formulazione sottocutanea e in un volume di dose basso in una popolazione di adulti con obesità.

Cambiamenti nel peso corporeo, nella massa magra e nella massa grassa: La risonanza magnetica nucleare quantitativa (qNMR) è stata utilizzata per analizzare la composizione corporea nei topi DIO in due esperimenti separati. Nel primo, i topi hanno ricevuto liraglutide, 0,06 mg/kg al giorno, o liraglutide, alla stessa dose, più SRK-439 in una dose settimanale di 0,3, 1,0 o 3,0 mg/kg. Nel secondo esperimento, i topi DIO hanno ricevuto semaglutide, 0,04 mg/kg al giorno o semaglutide, alla stessa dose, più SRK-439 in una dose settimanale di 0,1, 0,3, 1,0 o 3,0 mg/kg.

Sono stati valutati il peso corporeo totale, la massa magra e la massa grassa. Come previsto, sia liraglutide che semaglutide hanno ridotto il peso corporeo nei topi DIO rispetto al basale. SRK-439 ha diminuito la perdita di massa magra guidata da GLP-1 RA in combinazione con semaglutide (?7,55% a ?1,43% di cambiamento rispetto al basale nella massa magra) e con liraglutide (1,98% a 5,55% rispetto al basale).

Questi risultati sono stati dipendenti dalla dose: la massa magra è stata preservata maggiormente con l'aumento della dose di SRK-439. SRK-439 ha anche migliorato la perdita di massa grassa (?36,60% a ?46,32% dal basale con semaglutide; ?17,31% a ?19,04% dal basale con liraglutide). SRK-439 è un nuovo inibitore della miostatina, in fase di sperimentazione preclinica, che ha un'elevata affinità in vitro per la miostatina pro- e latente e mantiene la specificità della miostatina (cioè non lega GDF11 o Activin-A), e viene inizialmente sviluppato per il trattamento dell'obesità.

Sulla base dei dati preclinici, SRK-439 ha il potenziale di sostenere una gestione del peso più sana, preservando la massa magra. L'efficacia e la sicurezza di SRK-439 non sono state stabilite e SRK-439 non è stato approvato per alcun uso dalla FDA o da altre agenzie regolatorie.