SpringWorks Therapeutics, Inc. ha annunciato i risultati positivi dello studio pivotale di Fase 2b ReNeu, che valuta mirdametinib, un inibitore MEK in fase di sperimentazione, in pazienti pediatrici e adulti con neurofibromi plessiformi associati a neurofibromi di tipo 1 (NF1-PN). Lo studio ReNeu ha arruolato 114 pazienti in due coorti (pediatrica e adulta) in 50 siti negli Stati Uniti. L'endpoint primario era il tasso di risposta obiettiva (ORR) confermato, definito come una riduzione >= 20% del volume del tumore bersaglio misurato dalla risonanza magnetica e valutato dalla Blinded Independent Central Review (BICR). Alla data di chiusura dei dati, il 20 settembre 2023, il 52% (29/56) dei pazienti pediatrici e il 41% (24/58) dei pazienti adulti hanno avuto risposte obiettive confermate dalla BICR entro il periodo di trattamento di 24 cicli (durata del ciclo: 28 giorni).

Un altro paziente pediatrico e altri due pazienti adulti hanno ottenuto risposte obiettive confermate dopo il ciclo 24 nella fase di follow-up a lungo termine dello studio, in cui i pazienti continuano a ricevere il trattamento con mirdametinib. La migliore variazione percentuale mediana rispetto al basale del volume tumorale bersaglio è stata di -42% e -41% nella coorte pediatrica e adulta, rispettivamente. Al momento del cut-off dei dati, la durata mediana del trattamento era di 22 mesi sia nella coorte pediatrica che in quella degli adulti.

La durata mediana della risposta non è stata raggiunta in nessuna delle due coorti. I pazienti pediatrici e adulti dello studio ReNeu hanno anche registrato miglioramenti statisticamente significativi rispetto al basale per quanto riguarda il dolore, la qualità della vita e la funzione fisica, come valutato attraverso molteplici strumenti di outcome riferiti dai pazienti. Mirdametinib è stato generalmente ben tollerato nello studio ReNeu, con la maggior parte degli eventi avversi (AEs) di Grado 1 o 2. Gli AE più frequentemente riportati sono stati rash, diarrea e vomito nella coorte pediatrica e rash, diarrea e nausea nella coorte degli adulti.

Il 25% dei pazienti pediatrici e il 16% dei pazienti adulti hanno sperimentato un AE correlato al trattamento di grado 3 o superiore. Si prevede che ulteriori dati saranno presentati in occasione di una prossima conferenza medica nella prima metà del 2024 e che saranno presentati per la pubblicazione in una rivista peer-reviewed. La Food and Drug Administration (FDA) statunitense e la Commissione Europea hanno concesso la designazione di farmaco orfano per mirdametinib per il trattamento della NF1.

La FDA ha anche concesso la designazione Fast Track per il trattamento di pazienti di età >= 2 anni con NF1-PN in progressione o che causano una morbilità significativa. Nel luglio 2023, la FDA ha concesso a mirdametinib la designazione di Malattia Pediatrica Rara per il trattamento della NF1 e come tale, se approvato, mirdametinib avrà diritto a ricevere un voucher di revisione prioritaria. SpringWorks prevede di presentare una New Drug Application (NDA) per mirdametinib alla FDA nella prima metà del 2024.

Informazioni sullo studio ReNeu ReNeu (NCT03962543) è uno studio multicentrico in corso, in aperto, di Fase 2b, che valuta l'efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di mirdametinib in pazienti di età pari o superiore a due anni con un PN inoperabile associato a NF1 che causa una morbilità significativa. Lo studio ha arruolato 114 pazienti che riceveranno mirdametinib alla dose di 2 mg/m(2) due volte al giorno (dose massima di 4 mg due volte al giorno) senza tenere conto del cibo. Mirdametinib viene somministrato per via orale con uno schema di dosaggio di 3 settimane sì e 1 settimana no e ha una formulazione pediatrica (compressa dispersibile) per i pazienti che non possono ingoiare una pillola.

L'endpoint primario dello studio ReNeu è il tasso di risposta obiettiva confermata, definito come una riduzione >= 20% del volume del tumore bersaglio, misurato dalla risonanza magnetica e valutato da una revisione centrale indipendente in cieco. Gli endpoint secondari includono la sicurezza e la tollerabilità, la durata della risposta e i cambiamenti rispetto al basale negli esiti riferiti dai pazienti. Informazioni su NF1-PN La neurofibromatosi di tipo 1 (NF1) è una malattia genetica rara che deriva da mutazioni nel gene NF1, che codifica per la neurofibromina, un soppressore chiave del percorso MAPK.

La NF1 è la forma più comune di neurofibromatosi, con un'incidenza globale stimata alla nascita di circa 1 su 3.000 individui e circa 100.000 pazienti affetti da NF1 negli Stati Uniti. Il decorso clinico della NF1 è eterogeneo e si manifesta con una varietà di sintomi in numerosi sistemi di organi, tra cui pigmentazione anomala, deformità scheletriche, crescita tumorale e complicazioni neurologiche, come il deterioramento cognitivo. I pazienti con NF1 hanno una riduzione media dell'aspettativa di vita da 8 a 15 anni rispetto alla popolazione generale.

I pazienti con NF1 hanno un rischio di circa il 30-50% di sviluppare neurofibromi plessiformi, o PN, che sono tumori che crescono in modo infiltrativo lungo la guaina del nervo periferico e che possono causare gravi deturpazioni, dolore e compromissione funzionale; in rari casi, la NF1-PN può essere fatale. I pazienti con NF1 possono avere anche altre manifestazioni, tra cui deficit neurocognitivi e ritardi nello sviluppo. Le NF1-PN sono più spesso diagnosticate nei primi due decenni di vita.

Questi tumori possono essere aggressivi e sono associati a morbilità clinicamente significative; in genere, crescono più rapidamente durante l'infanzia. L'asportazione chirurgica di questi tumori è impegnativa a causa del modello di crescita infiltrativa del tumore lungo i nervi e può portare a danni permanenti ai nervi e a una deturpazione. Gli inibitori di MEK sono emersi come una classe di trattamento convalidata per l'NF1- PN.

Informazioni su Mirdametinib Mirdametinib è un potente inibitore MEK allosterico, orale, in fase di sviluppo come trattamento monoterapico per i neurofibromi plessiformi associati alla neurofibromosi di tipo 1 (NF1-PN) e il glioma di basso grado (LGG), e come terapia di combinazione per il trattamento di diversi sottogruppi di tumori solidi metastatici definiti da biomarcatori. Mirdametinib è progettato per inibire MEK1 e MEK2, che occupano posizioni centrali nel percorso MAPK. La via MAPK è una rete di segnalazione chiave che regola la crescita e la sopravvivenza delle cellule e che, quando è geneticamente alterata, svolge un ruolo centrale in molteplici indicazioni oncologiche e di malattie rare.