SpringWorks Therapeutics, Inc. ha annunciato che la Società ha avviato la presentazione periodica di una domanda di registrazione di un nuovo farmaco (NDA) alla Food and Drug Administration (FDA) statunitense per mirdametinib, un inibitore MEK in fase di sperimentazione, in pazienti pediatrici e adulti con neurofibromi plessiformi associati alla neurofibromosi di tipo 1 (NF1-PN). La presentazione della NDA include i dati dello studio di Fase 2b ReNeu, uno studio multicentrico, in aperto, aperto in 50 siti negli Stati Uniti e che ha arruolato 114 pazienti in due coorti (pediatrica e adulta). L'endpoint primario era la conferma del tasso di risposta obiettiva (ORR), definito come = 20% di riduzione del volume del tumore target, misurato dalla risonanza magnetica e valutato dalla Blinded Independent Central Review (BICR).

Alla data di chiusura dei dati, il 20 settembre 2023, il tasso di risposta obiettiva confermata dal BICR era del 52% nei pazienti pediatrici e del 41% nei pazienti adulti. Il trattamento con Mirdametinib ha mostrato risposte profonde e durature e ha dimostrato miglioramenti significativi nelle principali misure di esito secondarie riferite dai pazienti. I pazienti pediatrici e adulti dello studio ReNeu hanno registrato miglioramenti statisticamente significativi rispetto al basale per quanto riguarda il dolore, la qualità della vita e la funzione fisica, come valutato attraverso molteplici strumenti di outcome riferiti dal paziente.

Mirdametinib è stato generalmente ben tollerato nello studio, con la maggior parte degli eventi avversi (AEs) di Grado 1 o 2. Gli AE più frequentemente riportati sono stati rash, diarrea e vomito nella coorte pediatrica e rash, diarrea e nausea nella coorte degli adulti. La FDA e la Commissione Europea hanno concesso la designazione di farmaco orfano per mirdametinib per il trattamento della NF1. L'FDA ha anche concesso la designazione Fast Track per il trattamento di pazienti = 2 anni di età con NF1-PN in progressione o che causano una morbilità significativa.

Nel luglio 2023, la FDA ha concesso a mirdametinib la designazione di Malattia Pediatrica Rara per il trattamento della NF1, che dà diritto a un voucher di revisione prioritaria dopo l'approvazione della FDA. SpringWorks prevede di completare la presentazione della NDA nel secondo trimestre del 2024. ReNeu (NCT03962543) è uno studio multicentrico in aperto di Fase 2b, in corso, che valuta l'efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di mirdametinib in pazienti di età pari o superiore a due anni con un PN inoperabile associato alla NF1 che causa una morbilità significativa.

Lo studio ha arruolato 114 pazienti che riceveranno mirdametinib alla dose di 2 mg/m2 due volte al giorno (dose massima di 4 mg due volte al giorno) senza tenere conto del cibo. Mirdametinib viene somministrato per via orale con uno schema di dosaggio di 3 settimane sì e 1 settimana no e ha una formulazione pediatrica (compressa dispersibile) per i pazienti che non possono ingoiare una pillola. L'endpoint primario dello studio ReNeu è il tasso di risposta obiettiva confermata, definito come = 20% di riduzione del volume del tumore target, misurato dalla risonanza magnetica e valutato dal BICR.

Gli endpoint secondari comprendono la sicurezza e la tollerabilità, la durata della risposta e i cambiamenti rispetto al basale negli esiti riferiti dai pazienti. La neurofibromatosi di tipo 1 (NF1) è una malattia genetica rara che deriva da mutazioni nel gene NF1, che codifica per la neurofibromina, un soppressore chiave del percorso MAPK.1,2 La NF1 è la forma più comune di neurofibromatosi, con un'incidenza globale stimata alla nascita di circa 1 individuo su 2.500 e circa 100.000 pazienti che vivono con la NF1 negli Stati Uniti.3,4 Il decorso clinico della NF1 è eterogeneo e si manifesta con una varietà di sintomi in numerosi sistemi di organi, tra cui pigmentazione anormale, deformità scheletriche, crescita tumorale e complicazioni neurologiche, come il deterioramento cognitivo.5 I pazienti con NF1 hanno una riduzione media dell'aspettativa di vita da 8 a 15 anni rispetto alla popolazione generale. I pazienti con NF1 hanno un rischio di circa il 30-50% di sviluppare neurofibromi plessiformi, o PN, che sono tumori che crescono in modo infiltrativo lungo la guaina del nervo periferico e che possono causare gravi deturpazioni, dolore e compromissione funzionale; in rari casi, la NF1-PN può essere fatale.6,7 I pazienti con NF1-PN possono anche avere ulteriori manifestazioni, tra cui deficit neurocognitivi e ritardi nello sviluppo.

Questi tumori possono essere aggressivi e sono associati a morbilità clinicamente significative; in genere, crescono più rapidamente durante l'infanzia.10,11 L'asportazione chirurgica di questi tumori è difficile a causa del modello di crescita infiltrativa del tumore lungo i nervi e può portare a danni permanenti ai nervi e a sfigurazioni.12 Gli inibitori MEK sono emersi come una classe di trattamento convalidata per l'NF1-PN.13 Mirdametinib è un potente inibitore MEK allosterico, orale, in fase di sviluppo come trattamento monoterapico per i neurofibromi plessiformi associati alla neurofibromosi di tipo 1 (NF1-PN) e il glioma di basso grado (LGG), e come terapia di combinazione per il trattamento di diversi sottogruppi di tumori solidi metastatici definiti da biomarcatori. Mirdametinib è un farmaco in fase di sperimentazione per il quale non sono state stabilite la sicurezza e l'efficacia. Mirdametinib è progettato per inibire MEK1 e MEK2, che occupano posizioni centrali nel percorso MAPK.

Il percorso MAPK è una rete di segnalazione chiave che regola la crescita e la sopravvivenza delle cellule e che svolge un ruolo centrale in molteplici indicazioni oncologiche e di malattie rare quando è geneticamente alterato. La Food and Drug Administration (FDA) statunitense e la Commissione Europea hanno concesso la designazione di farmaco orfano per mirdametinib per il trattamento della NF1 e la FDA ha concesso la designazione Fast Track per il trattamento di pazienti = 2 anni di età con NF1-PN in progressione o che causano morbilità significativa.