Tango Therapeutics, Inc. ha annunciato i punti salienti delle presentazioni al Meeting annuale dell'Associazione Americana per la Ricerca sul Cancro (AACR) 2023, che si terrà dal 14 al 19 aprile 2023 a Orlando, in Florida. Gli scienziati di Tango hanno presentato due presentazioni orali e due poster. Presentazioni orali: Titolo: TNG908, un inibitore di PRMT5 cooperativo con l'MTA, è efficace nei modelli preclinici di glioblastoma; Numero abstract: 3452; Titolo della sessione: Nuovi agenti antitumorali e bersagli; Relatore: Kimberly Briggs, Ph.D., Direttore Associato, Tango Therapeutics; Data e ora della sessione: 17 aprile 2023, 14:30-16:30 ET; Punti salienti: La delezione di MTAP si verifica nel 10-15% di tutti i tumori umani, compreso oltre il 40% del glioblastoma (GBM).

TNG908 è 15 volte selettivo per le cellule tumorali MTAP-null, con il potenziale di un'ampia attività clinica e un ampio indice terapeutico. TNG908 penetra nel cervello ed è efficace nei modelli di xenotrapianto di glioblastoma MTAP-null sia sottocutanei che ortotopici. TNG908 è studiato in uno studio di fase 1/2 in corso per i pazienti con tumori privi di MTAP, compreso il GBM.

Titolo: TNG260: Un nuovo inibitore della deacetilasi selettivo CoREST, attivo per via orale, per il trattamento dei tumori mutanti STK11; Titolo della sessione: Sessione Nuovi farmaci all'orizzonte: Parte 3; Presentatore: Leanne Ahronian, Ph.D., scienziato senior, Tango Therapeutics; Data e ora della sessione: 17 aprile 2023, 10:15-11:45 ET; Punti salienti: L'inibizione del complesso CoREST inverte l'evasione immunitaria guidata dalla perdita di STK11 in modelli preclinici. Le mutazioni con perdita di funzione di STK11 si verificano in circa il 15% dei polmoni non a piccole cellule, il 15% del collo dell'utero, il 10% del carcinoma di origine sconosciuta, il 5% del seno e il 3% del pancreas. Inibendo il complesso CoREST, TNG260 altera selettivamente l'espressione dei geni immunomodulatori nelle cellule mutanti STK11 e riduce notevolmente l'infiltrazione tumorale di Treg immunosoppressive causata dagli anticorpi anti-PD1.

TNG260, in combinazione con un anticorpo anti-PD1, ha una forte efficacia antitumorale in modelli murini resistenti agli inibitori del checkpoint STK11-null. L'inizio di una sperimentazione clinica di fase 1/2 di TNG260 e pembrolizumab in pazienti con tumori mutanti STK11 è previsto per la seconda metà del 2023. Presentazioni di poster: Titolo: TNG462 è un potenziale inibitore MTA-cooperativo di PRMT5 best-in-class per il trattamento dei tumori solidi con eliminazione di MTAP; Abstract #: 4970; Titolo della sessione: Nuovi bersagli e percorsi; Data e ora della sessione: 18 aprile 2023, 13.30-17.00 ET; In evidenza: Le delezioni MTAP si verificano nel 10-15% di tutti i tumori umani, rappresentando una delle maggiori opportunità per l'oncologia di precisione.

TNG462 è un potente inibitore MTA-cooperativo di PRMT5 con una selettività di 45 volte per le cellule tumorali delimitate da MTAP. TNG462 provoca profonde regressioni tumorali in istologie multiple in modelli xenotrapianti preclinici derivati da pazienti e linee cellulari. TNG462 è sinergico con più terapie mirate, tra cui gli inibitori di KRAS, EGFR e MAT2A, in modelli xenotrapianti con eliminazione di MTAP.

Uno studio clinico di fase 1/2 che valuta TNG462 nei pazienti con tumori eliminati da MTAP, tra cui il carcinoma polmonare non a piccole cellule, il mesotelioma e il colangiocarcinoma, sarà avviato a metà del 2023. Titolo: Caratterizzazione del candidato allo sviluppo clinico TNG348 come inibitore potente e selettivo di USP1 per il trattamento dei tumori BRCA1/2mut; Abstract #: 4968; Titolo della sessione: Nuovi bersagli e percorsi; Data e ora della sessione: 18 aprile 2023, 13.30-17.00 ET; Punti salienti: USP1 e BRCA1 sono una coppia letale sintetica. TNG348 è un inibitore USP1 altamente selettivo per il trattamento di BRCA1 e BRCA2 mutanti e di altri tumori HRD+ (deficit di ricombinazione omologa).

Gli inibitori di USP1 hanno un meccanismo d'azione diverso dagli inibitori di PARP e sono sinergici con gli inibitori di PARP nei modelli preclinici HRD+. I tumori HRD+, compresi quelli con mutazioni BRCA1/2, comprendono fino al 50% dei tumori ovarici, il 25% dei tumori al seno, il 10% dei tumori alla prostata e il 5% dei tumori al pancreas. TNG348 ha un'attività come agente singolo e una forte sinergia con PARPi in più modelli murini di cancro al seno e alle ovaie con mutazione BRCA1/2, nonché in altri modelli HRD+ con BRCA1/2 wild type.

La sinergia con USP1 e PARPi è stata osservata sia nei modelli sensibili che in quelli resistenti a PARPi, il che suggerisce il potenziale di migliorare i benefici per i pazienti ottenuti con gli inibitori di PARP. La presentazione dell'IND per TNG348 è prevista per la metà del 2023.