Werewolf Therapeutics, Inc. ha annunciato i primi risultati dello studio clinico di Fase 1 che valuta WTX-330, la sua molecola INDUKINE? di interleuchina-12 (IL-12) attivata in modo condizionale, come monoterapia in pazienti con tumori solidi localmente avanzati o metastatici insensibili o resistenti all'immunoterapia o con linfoma non-Hodgkin. La terapia con IL-12 è molto promettente per i pazienti oncologici resistenti all'immunoterapia, ma è stata storicamente limitata da una grave tossicità, come molte citochine.

Werewolf sta sviluppando una nuova IL-12 attivata in modo condizionale, WTX-330, per superare questa limitazione chiave con la sua tecnologia a somministrazione sistemica e mirata ai tessuti, ottimizzando il suo indice terapeutico in modo da poter fornire dosi efficaci per l'impatto clinico. Alla data di scadenza del 12 giugno 2024, lo studio aveva somministrato a undici pazienti in fase di escalation della dose con tumori solidi recidivati o refrattari a tutte le terapie standard di cura, almeno una dose di WTX-330 in tre coorti di escalation della dose, 0,016 mg/kg (n=3), 0,024 mg/kg (n=3) o 0,032 mg/kg (n=5) e due pazienti in fase di espansione della dose a 0,024 mg/kg. I risultati preliminari alla data di scadenza hanno mostrato: Finestra terapeutica notevolmente aumentata: Rispetto alle precedenti strategie terapeutiche con IL-12 (IL-12 umana ricombinante (rhIL-12) a 500 ng/kg (dose massima tollerata)), alla dose di 0,024 mg/kg, WTX-330 ha dimostrato una concentrazione sistemica di circa 23 volte superiore del prodrug di IL-12 somministrato ai pazienti in regime ambulatoriale, con bassi livelli di IL-12 libera in tutti i livelli di dose ( < 1,6% dell'esposizione al prodrug).

Segnali incoraggianti di attività clinica: Un paziente con melanoma metastatico, che in precedenza era progredito con pembrolizumab adiuvante, è stato trattato con 0,024 mg/kg di WTX-330 somministrato per via endovenosa una volta ogni due settimane (IV Q2W) e ha ottenuto una risposta parziale non confermata secondo i Criteri di Valutazione della Risposta nei Tumori Solidi (RECIST) dopo otto settimane, senza evidenza di malattia sulla biopsia e con una marcata diminuzione della captazione sulla tomografia a emissione di positroni (PET). Una scansione di conferma per questo paziente è in attesa. Altri due pazienti con tumore del colon-retto (CRC) microsatellitare stabile (MSS) sono stati trattati con 0,032 mg/kg di WTX-330 IV Q2W e hanno ottenuto una malattia stabile RECIST, uno per 24 settimane con evidenza di attività del biomarcatore tumorale.

Attivazione robusta dei biomarcatori immunitari: Nei due pazienti MSS CRC con malattia stabile, sono state osservate prove di un aumento dell'espansione e dell'attivazione delle cellule T CD8+ antitumorali e delle cellule Natural Killer (NK) nelle biopsie tumorali al momento del trattamento e/o una upregulation delle firme geniche immunitarie tumorali. Profilo di tollerabilità emergente: Tutti i pazienti hanno manifestato tossicità da lievi a moderate legate al trattamento (febbre, brividi, citopenie) principalmente associate alla prima dose, senza eventi avversi di grado 4 o 5. Questi sono stati correlati con la dipendenza dalla dose. Questi sono stati correlati ad aumenti dose-dipendenti di IFN?

e IP-10 periferici. Due pazienti hanno sperimentato tossicità reversibili limitanti la dose (mucosite di Grado 3, aumento dell'aspartato aminotransferasi (AST) di Grado 3) al livello di dose di 0,032 mg/kg, compreso il paziente MSS CRC con malattia stabile prolungata che è rimasto in terapia per oltre 6 mesi dopo la risoluzione della mucosite. Non è stata stabilita una dose massima tollerata.

Programma di Fase 1 ampliato: L'Azienda ha aperto due bracci di espansione che valutano 0,024 mg/kg di WTX-330. I pazienti eleggibili includono quelli con tumori solidi sensibili agli inibitori del checkpoint immunitario (ICI) che dimostrano una resistenza primaria o secondaria all'immunoterapia (braccio A) e i pazienti con tumori solidi o linfomi per i quali il blocco degli ICI non è approvato o indicato (braccio B). Ad oggi, due pazienti sono stati arruolati nei bracci di espansione e hanno ricevuto almeno una dose di WTX-330.

L'interleuchina-12 (IL-12) è una citochina riconosciuta come un promettente agente terapeutico antitumorale, grazie alla sua gamma di funzioni che includono l'attivazione delle cellule natural killer (NK), delle cellule T NK e delle cellule T CD8+, la promozione della presentazione dell'antigene da parte delle cellule dendritiche (DC) e la produzione di IFN-? L'IL-12 nativo è altamente tossico e tutti i precedenti metodi di somministrazione della molecola a dosi potenzialmente efficaci hanno comportato tossicità sistemiche ingestibili o mancanza di efficacia. Per sfruttare le potenti proprietà terapeutiche dell'IL-12, è necessario sviluppare approcci terapeutici basati sull'IL-12 attivi localmente ma bloccati sistemicamente.

WTX-330 è stato progettato per essere un prodrug a dosaggio sistemico con la capacità di fornire IL-12 completamente attiva in modo selettivo nel microambiente tumorale attraverso l'attivazione intratumorale mirata della molecola INDUKINE, ampliando potenzialmente la finestra terapeutica e promuovendo l'attivazione locale e la risposta immunitaria contro il tumore.