werewolf Therapeutics, Inc. ha annunciato che un poster che descrive i risultati clinici intermedi first-in-human delle coorti iniziali di dose-escalation della monoterapia nello studio di Fase 1/1b in corso di WTX-124 sarà presentato al 38° Meeting Annuale della Society for Immunotherapy of Cancer (SITC), che si terrà dall'1 al 5 novembre 2023 a San Diego, California. Questo studio clinico di Fase 1/1b, multicentrico, in aperto, è progettato per valutare WTX-124 come monoterapia e in combinazione con KEYTRUDA® (pembrolizumab) in pazienti con tumori solidi avanzati o metastatici sensibili all'immunoterapia, che hanno fallito la terapia standard, compresa una precedente terapia con inibitori del checkpoint. Al 22 giugno 2023, 11 pazienti con tumori solidi recidivati/refrattari, tra cui il carcinoma polmonare non a piccole cellule, il melanoma cutaneo e il carcinoma a cellule renali, sono stati trattati con WTX-124 in tre coorti di escalation della dose in monoterapia di 1, 3 e 6 mg somministrati per via endovenosa ogni due settimane.

WTX-124 è stato ben tollerato senza tossicità limitanti la dose a dosi fino a 6 mg. I dati farmacocinetici al 22 giugno 2023 hanno dimostrato un'esposizione sostenuta del farmaco WTX-124 nel plasma con bassi livelli di IL-2 attiva. Questi risultati supportano il potenziale di WTX-124 di fornire una potente IL-2 wild-type al microambiente tumorale nei pazienti con tumori solidi con tossicità limitate. La crescita del tumore nel tempo è stata misurata in topi portatori di tumori singenici trattati con mWTX-330 (una molecola chimerica IL-12 contenente INDUKINE TM) o WTX-124 (una molecola umana IL-2 contenente INDUKINE) utilizzando varie tecniche, tra cui l'immunofluorescenza high-plex, con un significativo rimodellamento delle popolazioni di cellule immunitarie che si trovano all'interno del tessuto tumorale e un aumento simultaneo dell'infiltrazione di cellule immunitarie che genera una potente attivazione delle cellule effettrici.

Questi risultati sono stati ulteriormente amplificati in combinazione con gli inibitori della via PD-1, evidenziando il potenziale dei trattamenti INDUKINE TM per migliorare gli effetti delle terapie di inibizione del checkpoint. Topi knock-in con recettore dell'IL-21 umano (hIL-21R KI), portatori di tumori singenici, sono stati trattati con WTX-712, una molecola INDUKINETM dell'IL-21, o con l'estensione dell'emivita dell'IL-21 umano, per monitorare la crescita tumorale e il peso corporeo nel tempo attraverso la citometria di flusso, la farmacocinetica tissutale e l'immunofluorescenza high-plex. WTX-712 ha mostrato un'attività con una finestra terapeutica ampliata rispetto all'IL-21 a metà vita nei modelli di tumore singeneico del topo, comprese le regressioni complete e la protezione contro la crescita del tumore al momento del rechallenge.

La capacità delle molecole di INDUKINE di migliorare l'incisione e l'attività antitumorale dei prodotti di terapia cellulare adottiva (ACT) è stata valutata utilizzando un modello di topo transgenico pmel-1 e un modello di cellule CAR-T CD19 umane. La combinazione di pmel-1 ACT e dei polipeptidi INDUKINETM ha migliorato l'attività antitumorale e la sopravvivenza dell'animale rispetto al solo trattamento con pmel-1 o INDUKINE, compreso l'aumento dell'incidenza delle cellule donatrici e la persistenza di cellule T di memoria a lungo termine sia nella periferia che nel microambiente tumorale. I potenziali benefici dell'attivazione completa dell'IL-2 sono stati valutati per determinare la risposta antitumorale in modelli tumorali singenici di WTX-124 rispetto a forme non alfa di IL-2, progettate per ridurre le tossicità limitanti la dose associate all'attuale terapia con citochine.

La somministrazione sistemica di WTX-124 ha determinato una robusta immunità antitumorale e ha attivato in modo preferenziale le cellule immunitarie che si infiltrano nel tumore, rispetto a una versione non alfa di IL-2 dell'INDUKINA, dimostrando che l'attività completa dell'IL-2 contenuta in WTX-124 è necessaria per attivare potenti risposte antitumorali. È stato sviluppato un modello farmacocinetico per valutare l'occupazione del recettore IL-2 dei linfociti periferici e tumorali per le molecole IL-2 attivate dal tumore, come WTX-124, rispetto alle molecole IL-2 non alfa. È stato riscontrato che WTX-124 ha maggiori probabilità di migliorare l'indice terapeutico massimizzando l'occupazione del recettore sulle cellule T CD8+ che si infiltrano nel tumore, rispetto a dosi comparabili di molecole IL-2 non alfa, e sono state necessarie dosi sostanzialmente più elevate della molecola IL-2 non alfa per ottenere la stessa occupazione del recettore.