Alnylam Pharmaceuticals, Inc. ha annunciato che i risultati dello studio di Fase 3 APOLLO-B del farmaco sperimentale Patisiran nei pazienti con cardiomiopatia da amiloidosi mediata da transtiretina (ATTR) sono stati pubblicati online sul New England Journal of Medicine (NEJM). I dati riportati nella pubblicazione dello studio di Fase 3 APOLLO-B dimostrano che patisiran, una terapia RNAi che ha come bersaglio la transtiretina (TTR), ha preservato la capacità funzionale, lo stato di salute e la qualità di vita rispetto al placebo a 12 mesi. Inoltre, il trattamento con patisiran ha dimostrato effetti favorevoli sui biomarcatori dello stress e del danno cardiaco e sulle misure della struttura e della funzione cardiaca.

Il manoscritto completo, intitolato "Patisiran Treatment in Patients with Transthyretin Cardiac Amyloidosis", apparirà nel numero del 26 ottobre 2023 del NEJM. Lo studio APOLLO-B di Fase 3 ha raggiunto il suo endpoint primario a 12 mesi, con patisiran che ha dimostrato una differenza significativa nel cambiamento rispetto al basale della capacità funzionale rispetto al placebo, misurata dal test del cammino di 6 minuti (6-MWT).

Lo studio ha anche raggiunto il primo endpoint secondario, con patisiran che ha dimostrato una differenza significativa nella variazione rispetto al basale dello stato di salute e della qualità di vita rispetto al placebo, misurata dal punteggio del Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Overall Summary (KCCQ-OS). Per l'endpoint composito di mortalità per tutte le cause, frequenza di eventi cardiovascolari e variazione dal basale della 6-MWT in 12 mesi rispetto al placebo, il rapporto di vittoria ha favorito patisiran, ma non ha raggiunto la significatività statistica. Alcuni endpoint esplorativi selezionati in APOLLO-B includevano i cambiamenti nei biomarcatori cardiaci NT-proBNP, una misura dello stress cardiaco, e Troponina I, una misura del danno cardiaco, oltre a misure ecocardiografiche della struttura e della funzione cardiaca.

A 12 mesi, la variazione rispetto al basale dei livelli di NT-proBNP e Troponina I ha favorito patisiran rispetto al placebo, e le differenze tra patisiran e placebo nella variazione rispetto al basale della deformazione longitudinale globale del ventricolo sinistro (LV), una misura della funzione sistolica, della massa LV e del volume di ictus LV hanno favorito patisiran. Ulteriori risultati nella pubblicazione del NEJM provengono da un'analisi post-hoc dell'endpoint primario, che valutava i pazienti che non avevano problemi di deambulazione a causa della neuropatia al basale (punteggio di disabilità da polineuropatia [PND] pari a 0; N=205). I risultati sono stati coerenti con quelli dell'analisi primaria, suggerendo che l'effetto del trattamento di patisiran sulla 6-MWT non era il risultato degli effetti sulla polineuropatia.

Patisiran ha dimostrato un profilo di sicurezza e di tollerabilità incoraggiante nello studio APOLLO-B di Fase 3, compreso nessun problema di sicurezza cardiaca rispetto al placebo, fino a 12 mesi. La maggior parte degli eventi avversi (AE) è stata di gravità lieve o moderata. Gli AE che si sono verificati nel 5% o più dei pazienti nel gruppo patisiran e che sono stati osservati con almeno il 3% di frequenza in più nel gruppo patisiran, hanno incluso reazioni correlate all'infusione (12% vs. 9%), artralgia (12% vs. 9%).

9%), artralgie (8% vs. 4%) e spasmi muscolari (7% vs. 2%).

Nell'analisi di sicurezza, sono stati osservati 5 decessi (3%) nei pazienti trattati con patisiran, nessuno dei quali è stato considerato correlato al farmaco in studio, mentre sono stati osservati 8 decessi (4%) nel gruppo placebo. Al completamento del dosaggio nel periodo in doppio cieco di 12 mesi, i pazienti potevano iscriversi a un periodo di estensione in aperto (OLE) di 36 mesi per ricevere patisiran in modo continuativo.I risultati di un'analisi ad interim del periodo OLE in corso dello studio APOLLO-B di Fase 3 sono stati presentati di recente al Meeting Scientifico Annuale (ASM) 2023 della Heart Failure Society of America (HFSA), dimostrando l'effetto sostenuto del trattamento con patisiran sullo stato funzionale, sullo stato di salute e sulla qualità di vita, oltre che sui biomarcatori cardiaci, fino a 24 mesi. Patisiran è il nome consolidato di ONPATTRO®, attualmente approvato dalla FDA statunitense per il trattamento della polineuropatia da amiloidosi ATTR ereditaria (hATTR) negli adulti.

L'Azienda ha recentemente annunciato che la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha emesso una CRL in risposta alla sNDA di patisiran per il trattamento della cardiomiopatia dell'amiloidosi ATTR, indicando che la significatività clinica degli effetti terapeutici di patisiran per la cardiomiopatia dell'amiloidosi ATTR non è stata stabilita e che, pertanto, la sNDA di patisiran non può essere approvata nella sua forma attuale. La CRL non riguarda, né influisce sulla disponibilità commerciale di ONPATTRO negli Stati Uniti o in altri Paesi in cui è stato precedentemente approvato per il trattamento della polineuropatia dell'amiloidosi hATTR negli adulti.