Atea Pharmaceuticals, Inc. ha annunciato il raggiungimento di due importanti traguardi clinici nei suoi programmi sul virus dell'epatite C (HCV) e COVID-19. L'Azienda ha riportato i dati iniziali positivi dei primi 52 pazienti della coorte di testa del suo studio di Fase 2 di combinazione a 8 settimane di bemnifosbuvir e ruzasvir (RZR) per il trattamento dell'HCV. Inoltre, Atea ha arruolato più di 650 pazienti nel braccio di monoterapia dello studio di Fase 3 SUNRISE-3 per il trattamento di COVID-19, e l'arruolamento continua con l'ondata attuale. Questa pietra miliare dell'arruolamento consente la prima analisi ad interim dello studio da parte del DSMB, prevista per marzo. Lo studio di Fase 2 in aperto di bemnifosbuvir e RZR ha arruolato una coorte iniziale di 60 pazienti naïve agli antivirali ad azione diretta, non cirrotici, di tutti i genotipi. Ai pazienti sono stati somministrati 550 mg di bemnifosbuvir in combinazione con 180 mg di RZR una volta al giorno per 8 settimane. I dati preliminari vengono presentati man mano che sono disponibili, con i dati SVR4 attualmente disponibili per 52 dei 60 pazienti di riferimento. L'inclusione della SVR4 come endpoint decisionale è un disegno di studio destinato ad accorciare sostanzialmente le tempistiche previste per il completamento dello studio di Fase 2. Gli studi clinici di altre combinazioni di terapie antivirali ad azione diretta hanno dimostrato che il risultato SVR4 è altamente correlato alla SVR12.
I risultati iniziali dei primi 52 pazienti che hanno raggiunto questo punto temporale hanno dimostrato un tasso di SVR4 del 98%, compreso un paziente con scarsa aderenza che non ha raggiunto la SVR4. Inoltre, è stata osservata una cinetica molto rapida in tutti i 60 pazienti, in tutti i genotipi, con una carica virale vicina o inferiore al limite inferiore di quantificazione (LLOQ) a 4 settimane di trattamento, il che è di supporto a un regime di trattamento di 8 settimane per la combinazione di bemnifosbuvir e RZR. Tutti i 60 pazienti hanno raggiunto una carica virale inferiore al LLOQ al termine del trattamento. La combinazione è stata generalmente sicura e ben tollerata. Non si sono verificati eventi avversi gravi correlati al farmaco, né interruzioni del trattamento e gli eventi avversi sono stati per lo più lievi.
Lo studio di Fase 2 mira a valutare la sicurezza e l'efficacia di 8 settimane di trattamento con la combinazione di bemnifosbuvir e RZR in pazienti con infezione da HCV naïve al trattamento, senza cirrosi o con cirrosi compensata. L'endpoint primario dello studio è la SVR12.
Si prevede l'arruolamento nello studio di Fase 2 di circa 280 pazienti con infezione da HCV naïve al trattamento, compresa la coorte principale. La seconda parte dello studio prevede l'arruolamento di 220 pazienti di tutti i genotipi. È in corso l'attivazione di un'impronta geografica ampliata per includere circa 50 siti clinici in circa 15 Paesi. Il completamento dell'arruolamento completo dello studio è previsto per la metà del 2024, con risultati topline nel terzo trimestre del 2024. Aggiornamento sull'arruolamento dello studio di Fase 3 SUNRISE-3: SUNRISE-3 è uno studio registrativo di Fase 3 globale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che valuta bemnifosbuvir o placebo somministrato in concomitanza con lo standard di cura (SOC) disponibile a livello locale. Lo studio ha un'ampia impronta globale e si rivolge a circa 300 siti di sperimentazione clinica negli Stati Uniti, in Europa, in Giappone e nel resto del mondo. I pazienti sono randomizzati 1:1 a ricevere bemnifosbuvir 550 mg due volte al giorno (BID) o placebo BID per cinque giorni. SUNRISE-3 è l'unico programma di Fase 3 in pazienti COVID-19 ad alto rischio con ospedalizzazione come endpoint primario.
Questa sperimentazione è composta da due popolazioni di studio basate sul tipo di SOC ricevuto: 1) bemnifosbuvir come monoterapia (analisi primaria) e 2) la "popolazione antivirale combinata", che valuta la terapia combinata se il SOC include altri farmaci antivirali compatibili contro COVID-19 (analisi secondaria).
La popolazione di pazienti di SUNRISE-3 comprende persone di età =70 anni (indipendentemente da altri fattori di rischio), individui di età =55 anni con uno o più fattori di rischio, individui di età =50 anni con due o più fattori di rischio e individui di età =18 anni con fattori di rischio specifici, comprese le condizioni di immunocompromissione, tutti indipendentemente dallo stato di vaccinazione contro COVID-19.
L'endpoint primario dello studio è l'ospedalizzazione o la morte per tutte le cause fino al 29° giorno post-trattamento nel braccio di monoterapia in 2.200 pazienti. Lo studio prevede due analisi intermedie da parte del DSMB per valutare la sicurezza e la futilità, da condurre rispettivamente dopo circa 650 e 1.350 pazienti valutabili, dopo il completamento del 29° giorno post-trattamento nel braccio di monoterapia. Bemnifosbuvir, un inibitore della polimerasi nucleotidica, ha dimostrato di essere circa 10 volte più attivo di sofosbuvir (SOF) in vitro contro un gruppo di ceppi di laboratorio e di isolati clinici di HCV genotipi 1?5. Gli studi in vitro hanno dimostrato che bemnifosbuvir rimane pienamente attivo contro i ceppi associati alla resistenza di SOF (S282T), con un'efficacia fino a 58 volte superiore rispetto a SOF. Il profilo farmacocinetico (PK) di bemnifosbuvir supporta il dosaggio una volta al giorno per il trattamento dell'HCV e bemnifosbuvir è stato ben tollerato a dosi fino a 550 mg per durate fino a 8-12 settimane in soggetti sani e infetti da HCV.
RZR, un inibitore orale di NS5A, ha dimostrato un'attività antivirale altamente potente e pan-genotipica negli studi preclinici (gamma picomolare) e negli studi clinici precedenti. RZR è stato somministrato a oltre 1.200 pazienti con infezione da HCV a dosi giornaliere fino a 180 mg per 12 settimane e ha dimostrato un profilo di sicurezza favorevole. Il profilo PK di RZR supporta il dosaggio una volta al giorno. Bemnifosbuvir ha come bersaglio l'RNA polimerasi del SARS-CoV-2 (nsp12), un gene altamente conservato che è responsabile sia della replicazione che della trascrizione del SARS-CoV-2. Bemnifosbuvir ha un meccanismo d'azione unico, con un doppio bersaglio costituito dall'inibizione della terminazione della catena (RdRp) e della nucleotitransferasi (NiRAN), che ha il potenziale di creare un'elevata barriera alla resistenza. I dati in vitro hanno confermato che bemnifosbuvir è attivo con un'efficacia simile nei confronti di tutte le varianti che destano preoccupazione e di quelle di interesse che sono state testate, comprese le sottovarianti Omicron BA.4, BA.5, XBB ed EG.5.1.