Atea Pharmaceuticals, Inc. ha annunciato i nuovi dati della coorte principale (n=60) dello studio di Fase 2 di combinazione di bemnifosbuvir, un inibitore orale della polimerasi nucleotidica NS5B, e ruzasvir, un inibitore orale di NS5A, per il trattamento del virus dell'epatite C (HCV). Con una durata di trattamento di 8 settimane, i dati della Fase 2 della coorte di pazienti non cirrotici hanno mostrato un tasso di risposta virologica sostenuta del 97% a 12 settimane dal trattamento (SVR12), che è l'endpoint primario di efficacia dello studio. L'Azienda presenterà anche dati preclinici che dimostrano un'elevata barriera alla resistenza e la farmacocinetica di bemnifosbuvir e un basso rischio di interazioni farmaco-farmaco per ruzasvir.

Questi dati saranno presentati al Congresso dell'Associazione Europea per lo Studio del Fegato (EASL) che si terrà dal 5 all'8 giugno 2024 a Milano, Italia. I risultati della coorte principale dello studio di Fase 2 hanno anche mostrato un tasso di SVR12 del 100% nei partecipanti infettati con il genotipo 3 (n=13), un genotipo di HCV storicamente difficile da trattare. Il regime di combinazione è stato ben tollerato, senza eventi avversi gravi correlati al farmaco (SAE) o interruzioni del trattamento.

Sulla base di questi dati positivi della coorte principale, lo studio di Fase 2 continua, con l'obiettivo di arruolare fino ad altri 220 soggetti, compresi quelli con cirrosi compensata. Più di 2 milioni di persone negli Stati Uniti convivono con l'HCV cronico e ogni anno vengono diagnosticati circa 100.000 nuovi casi cronici. Le diagnosi di HCV superano continuamente i tassi di trattamento annuali, e meno di un terzo delle persone a cui viene diagnosticato l'HCV riceve un trattamento tempestivo.

I dati presentati all'EASL includono: Titolo del poster: Risultati della coorte di lead-in di uno studio di fase 2 di un nuovo regime di combinazione di 8 settimane di Bemnifosbuvir e Ruzasvir in pazienti con infezione cronica da virus dell'epatite C (THU-382). Conclusioni: I dati della coorte principale di 60 pazienti nello studio clinico di Fase 2 di bemnifosbuvir e ruzasvir nei soggetti con infezione da HCV hanno mostrato un alto tasso di SVR12 del 97% nella coorte principale con una breve durata di trattamento di 8 settimane. Gli endpoint primari dello studio sono la sicurezza e la SVR12.

La cinetica virale è stata simile nei soggetti infetti da genotipo 1 e genotipo 3, compreso un tasso di SVR12 del 100% nei soggetti infetti da genotipo 3, storicamente difficili da trattare. La combinazione è stata generalmente sicura e ben tollerata. Non si sono verificati eventi avversi gravi correlati al farmaco o interruzioni del trattamento, e gli eventi avversi sono stati per lo più lievi.

Titolo del poster: Bemnifosbuvir è un potente inibitore di HCV NS5B con un profilo antivirale favorevole e un'elevata barriera di resistenza (SAT-402). Conclusioni: La resistenza virale è una considerazione importante per l'uso degli antivirali ad azione diretta (DAA), in quanto può influire sull'efficacia dei trattamenti per l'infezione da HCV. I risultati hanno dimostrato che bemnifosbuvir è almeno dieci volte più potente di sofosbuvir, un farmaco per il trattamento delle infezioni da HCV, in tutti i genotipi testati e non è resistente alle sostituzioni associate alla resistenza (RAS) che sono state trovate per alterare l'attività di sofosbuvir.

Mentre la mutazione C223H è risultata essere la RAS primaria di bemnifosbuvir nel genotipo 1b, per conferire una resistenza significativa sono state necessarie molteplici sostituzioni aggiuntive in altre regioni di NS5B, suggerendo che bemnifosbuvir offre un'elevata barriera alla resistenza. Sulla base dei dati dimostrati finora, si prevede che la combinazione di bemnifosbuvir e ruzasvir dovrebbe avere un profilo antivirale più convincente contro i principali RAV NS5A dell'HCV rispetto all'attuale standard di cura. Titolo del poster: Assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione di [14C]-Bemnifosbuvir nei ratti (SAT-411).

Conclusioni: Questo studio preclinico nei ratti è stato condotto per comprendere meglio la distribuzione tissutale, i metaboliti e le vie di escrezione dopo il trattamento con bemnifosbuvir. Dopo una singola dose orale nei ratti, il bemnifosbuvir ha proprietà globali favorevoli di assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione (ADME), tra cui una buona biodisponibilità (>60%) e un'ampia distribuzione ai tessuti con una bassa penetrazione nel cervello. Bemnifosbuvir è stato altamente e rapidamente metabolizzato nel metabolita AT-273, coerentemente con il percorso metabolico e di attivazione proposto.

Titolo del poster: Basso rischio di interazioni farmaco-farmaco per Ruzasvir sulla base di studi di interazione con il metabolismo e il trasportatore in vitro (SAT-412). Conclusioni: Molti pazienti con infezione da HCV assumono anche più farmaci, il che può avere un impatto sulle decisioni terapeutiche. Questo studio preclinico mirava a comprendere ulteriormente il rischio di interazioni farmaco-farmaco (DDI) per ruzasvir, analizzando il suo metabolismo nei microsomi epatici e nelle cellule umane.

Sulla base di questi dati in vitro e dei modelli statici di valutazione del rischio di DDI, ruzasvir ha un basso potenziale di essere un responsabile di DDI attraverso l'inibizione o l'induzione del CYP450. Allo stesso modo, ha un basso potenziale di inibire i trasportatori OATP1B1 e OATP1B3. La rilevanza dell'inibizione della pompa di esportazione dei sali biliari (BSEP) per le DDI è limitata.