Crinetics Pharmaceuticals, Inc. ha annunciato risultati top-line positivi dalle coorti di dosi multiple ascendenti (MAD) di volontari sani in uno studio clinico di Fase 1 first-in-human di CRN04777. Questi risultati hanno mostrato una riduzione rapida e sostenuta della secrezione di insulina, anche in un modello farmacologico di iperinsulinismo congenito (HI). CRN04777 è l'agonista non peptidico sperimentale dell'azienda per il recettore della somatostatina di tipo 5 (SST5) in sviluppo come trattamento orale per l'iperinsulinismo congenito monogenico e sindromico. Questi dati appena annunciati provengono da 27 volontari sani che hanno ricevuto una volta al giorno dosi orali di CRN04777 (30 mg, 60 mg o 120 mg) o placebo per 10 giorni con prelievi giornalieri per misurare i livelli di glucosio plasmatico a digiuno e insulina. I risultati hanno mostrato che il trattamento con CRN04777 ha portato a diminuzioni rapide, sostenute e dose-dipendenti dell'insulina a digiuno, che a sua volta ha portato ad aumenti dose-dipendenti del glucosio plasmatico a digiuno. I profili farmacocinetici e di esposizione erano coerenti con le aspettative delle coorti SAD, con CRN04777 biodisponibile per via orale con un'emivita di circa 40 ore. Sono state osservate esposizioni crescenti di CRN04777 con l'aumento delle dosi e il farmaco in studio è stato ben tollerato. Non sono stati riportati eventi avversi gravi (SAE) e non si sono verificate interruzioni a causa di eventi avversi. Tutti gli eventi avversi sono stati considerati da lievi a moderati. Il giorno -2 (prima della somministrazione di CRN04777) e il giorno 10 della somministrazione di CRN04777 in ciascuna delle coorti MAD, i partecipanti sono stati sottoposti a un challenge con una sulfonilurea, che induce un eccesso di secrezione di insulina e imita farmacologicamente gli effetti delle mutazioni genetiche più comuni nell'HI congenita. Per evitare il verificarsi di ipoglicemia come risultato dell'aumentata secrezione di insulina, i soggetti sottoposti al challenge con sulfonilurea sono stati valutati usando la procedura del clamp euglicemico, il che significa che hanno ricevuto un supporto di glucosio per via endovenosa (IV), con la velocità di infusione del glucosio che aumentava in modo automatico per mantenere livelli di glucosio sicuri. Un'ora dopo la sfida con la sulfonilurea il giorno 10, è stata somministrata la dose di CRN04777 che ha portato ad una riduzione proporzionale alla dose e rapida della secrezione di insulina e della richiesta di velocità di infusione del glucosio rispetto al basale. Nei partecipanti che hanno ricevuto 120 mg di CRN04777, la necessità di supporto di glucosio per via endovenosa è stata eliminata per la maggior parte dei soggetti.