CTI BioPharma Corp. ha annunciato che VONJO™ (pacritinib), il suo nuovo inibitore orale della chinasi con specificità per JAK2 e IRAK1, senza inibire JAK1, è stato incluso come trattamento raccomandato nelle ultime Linee guida di pratica clinica in oncologia del National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®) per le neoplasie mieloproliferative.
Pacritinib è un inibitore orale della chinasi con attività contro la chinasi 2 associata a Janus di tipo selvaggio (JAK2), la forma mutante JAK2V617F e la tirosin-chinasi 3 simile a FMS (FLT3), che contribuiscono alla segnalazione di una serie di citochine e fattori di crescita importanti per l'emopoiesi e la funzione immunitaria. La mielofibrosi è spesso associata alla disregolazione del segnale JAK2. Pacritinib ha un'attività inibitoria maggiore per JAK2 rispetto ad altri membri della famiglia, JAK3 e TYK2. A concentrazioni clinicamente rilevanti, pacritinib non inibisce JAK1. Pacritinib presenta un'attività inibitoria nei confronti di altre chinasi cellulari (come CSF1R e IRAK1), la cui rilevanza clinica è sconosciuta. VONJO è indicato per il trattamento di adulti con mielofibrosi primaria o secondaria (post-policitemia vera o post-trombocitemia essenziale) a rischio intermedio o alto, con una conta piastrinica inferiore a 50×109/L. Questa indicazione è approvata in regime di approvazione accelerata in base alla riduzione del volume della milza. Il mantenimento dell'approvazione per questa indicazione può essere subordinato alla verifica e alla descrizione del beneficio clinico in uno o più studi di conferma. Informazioni importanti sulla sicurezza di VONJO - Emorragia: Emorragie gravi (11%) e fatali (2%) si sono verificate nei pazienti trattati con VONJO con conta piastrinica < 100 × 109/L. Emorragie gravi (13%) e fatali (2%) si sono verificate in pazienti trattati con VONJO con conte piastriniche < 50 × 109/L. Eventi emorragici di grado =3 (definiti come eventi che hanno richiesto una trasfusione o un intervento invasivo) si sono verificati nel 15% dei pazienti trattati con VONJO rispetto al 7% dei pazienti trattati nel braccio di controllo. A causa dell'emorragia, si sono verificate riduzioni della dose di VONJO, interruzioni della dose o interruzioni permanenti nel 3%, 3% e 5% dei pazienti, rispettivamente. Evitare l'uso di VONJO in pazienti con emorragie attive e sospendere VONJO 7 giorni prima di qualsiasi procedura chirurgica o invasiva programmata. Valutare periodicamente la conta piastrinica, come indicato clinicamente. Gestire l'emorragia con l'interruzione del trattamento e l'intervento medico. Diarrea: VONJO provoca diarrea in circa il 48% dei pazienti rispetto al 15% dei pazienti trattati nel braccio di controllo. Il tempo mediano di risoluzione nei pazienti trattati con VONJO è stato di 2 settimane. L'incidenza della diarrea segnalata è diminuita nel tempo, con il 41% dei pazienti che ha segnalato la diarrea nelle prime 8 settimane di trattamento, il 15% nelle settimane da 8 a 16 e l'8% nelle settimane da 16 a 24. La diarrea ha comportato l'interruzione del trattamento nel 3% dei pazienti trattati con VONJO. Nessuno dei pazienti trattati con VONJO ha riportato diarrea che ha comportato l'interruzione del trattamento. Reazioni avverse gravi alla diarrea si sono verificate nel 2% dei pazienti trattati con VONJO, rispetto a nessuna reazione avversa di questo tipo nei pazienti del braccio di controllo. Controllare la diarrea preesistente prima di iniziare il trattamento con VONJO. Gestire la diarrea con farmaci antidiarroici, sostituzione dei liquidi e modifica della dose. Trattare la diarrea con farmaci anti–diarrea tempestivamente alla prima comparsa dei sintomi. Interrompere o ridurre la dose di VONJO nei pazienti con diarrea significativa nonostante un'assistenza di supporto ottimale. Trombocitopenia: VONJO può causare un peggioramento della trombocitopenia. Il dosaggio di VONJO è stato ridotto a causa del peggioramento della trombocitopenia nel 2% dei pazienti con trombocitopenia pre–esistente da moderata a grave (conta piastrinica < 100 × 109/L). Il dosaggio di VONJO è stato ridotto a causa del peggioramento della trombocitopenia nel 2% dei pazienti con trombocitopenia grave pre–esistente (conta piastrinica < 50 × 109/L). Monitorare la conta piastrinica prima del trattamento con VONJO e come clinicamente indicato durante il trattamento. Interrompere VONJO nei pazienti con un peggioramento clinicamente significativo della trombocitopenia che dura più di 7 giorni. Riavviare VONJO al 50% dell'ultima dose somministrata una volta risolta la tossicità. Se la tossicità si ripresenta, trattenere VONJO. Riavviare VONJO al 50% dell'ultima dose somministrata una volta risolta la tossicità. Prolungamento dell'intervallo QT: VONJO può causare un prolungamento dell'intervallo QTc. Il prolungamento del QTc di >500 msec è stato maggiore nei pazienti trattati con VONJO rispetto ai pazienti del braccio di controllo (1,4% vs 1%). L'aumento del QTc dal basale di 60 msec o superiore è stato maggiore nei pazienti trattati con VONJO rispetto ai pazienti del braccio di controllo (1,9% vs 1%). Reazioni avverse di prolungamento del QTc sono state riportate nel 3,8% dei pazienti trattati con VONJO e nel 2% dei pazienti del braccio di controllo. Non sono stati segnalati casi di torsades de pointes. Evitare l'uso di VONJO nei pazienti con un QTc basale di >480 msec. Evitare l'uso di farmaci con un potenziale significativo di prolungamento del QTc in combinazione con VONJO. Correggere l'ipokaliemia prima e durante il trattamento con VONJO. Gestire il prolungamento del QTc con l'interruzione di VONJO e la gestione degli elettroliti. Eventi cardiaci avversi maggiori (MACE): Un altro inibitore della chinasi associata a Giano (JAK) ha aumentato il rischio di MACE, tra cui morte cardiovascolare, infarto miocardico e ictus (rispetto ai pazienti trattati con bloccanti del TNF) nei pazienti con artrite reumatoide, una condizione per la quale VONJO non è indicato. Considerare i benefici e i rischi per il singolo paziente prima di iniziare o continuare la terapia con VONJO, in particolare nei pazienti che sono fumatori attuali o passati e nei pazienti con altri fattori di rischio cardiovascolare. I pazienti devono essere informati sui sintomi di eventi cardiovascolari gravi e sulle misure da adottare in caso di eventi cardiovascolari gravi. Trombosi: Un altro JAK-inibitore ha aumentato il rischio di trombosi, compresa la trombosi venosa profonda, l'embolia polmonare e la trombosi arteriosa (rispetto ai pazienti trattati con bloccanti del TNF) nei pazienti con artrite reumatoide, una condizione per la quale VONJO non è indicato. I pazienti con sintomi di trombosi devono essere valutati tempestivamente e trattati in modo appropriato. Tumori secondari: Un altro inibitore JAK ha aumentato il rischio di linfoma e altri tumori maligni, escluso il cancro della pelle non melanoma (NMSC) (rispetto ai pazienti trattati con bloccanti del TNF) nei pazienti con artrite reumatoide, una condizione per la quale VONJO non è indicato. I pazienti che sono fumatori attuali o passati sono a rischio aggiuntivo. Considerare i benefici e i rischi per il singolo paziente prima di iniziare o continuare la terapia con VONJO, in particolare nei pazienti con una neoplasia nota (diversa da una NMSC trattata con successo), nei pazienti che sviluppano una neoplasia e nei pazienti fumatori attuali o passati. Rischio di infezione: Un altro JAK-inibitore ha aumentato il rischio di infezioni gravi (rispetto alla migliore terapia disponibile) nei pazienti con neoplasie mieloproliferative. Nei pazienti trattati con VONJO possono verificarsi gravi infezioni batteriche, micobatteriche, fungine e virali.