Loxo@Lilly di Eli Lilly and Company ha annunciato che la Food and Drug Administration statunitense ha approvato Jaypircao (pirtobrutinib, compresse da 100 mg e 50 mg) per il trattamento di pazienti adulti con linfoma a cellule del mantello (MCL) recidivato o refrattario dopo almeno due linee di terapia sistemica, compreso un inibitore della tirosin-chinasi di Bruton (BTK). Jaypirca è stato approvato secondo il percorso di Approvazione Accelerata dell'FDA, in base al tasso di risposta dello studio internazionale di Fase 1/2, in aperto, a braccio singolo, denominato studio BRUIN.1 Il proseguimento dell'approvazione per questa indicazione può essere subordinato alla verifica e alla descrizione del beneficio clinico in uno studio di conferma. Jaypirca, un inibitore della chinasi altamente selettivo, utilizza un nuovo meccanismo di legame ed è il primo e unico inibitore BTK non covalente (reversibile) approvato dalla FDA.

Jaypirca può ristabilire l'inibizione di BTK nei pazienti con MCL precedentemente trattati con un inibitore covalente di BTK (ibrutinib, acalabrutinib o zanubrutinib) ed estendere i benefici del bersaglio della via BTK. L'etichettatura di Jaypirca contiene avvertenze e precauzioni per infezioni, emorragia, citopenie, fibrillazione e flutter atriale, secondi tumori primari e tossicità embrio-fetale. Per ulteriori informazioni, comprese le modifiche del dosaggio, vedere le Informazioni Importanti sulla Sicurezza qui sotto e le Informazioni di Prescrizione complete.

L'approvazione dell'FDA si basa sui dati di un sottogruppo di pazienti dello studio di Fase 1/2 BRUIN. La valutazione dell'efficacia si è basata su 120 pazienti con MCL trattati con Jaypirca 200 mg una volta al giorno fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Sono stati esclusi i pazienti con linfoma attivo del sistema nervoso centrale o con trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche o terapia con cellule CAR T entro 60 giorni.

I pazienti avevano ricevuto una mediana di tre linee di terapia precedenti (range: da 1 a 9), con il 93% che aveva due o più linee precedenti; tutti i pazienti avevano ricevuto una o più linee di terapia precedenti contenenti un inibitore BTK covalente. L'83% dei pazienti ha interrotto l'ultimo inibitore BTK a causa della malattia refrattaria o progressiva. L'efficacia si basava sul tasso di risposta globale (ORR) e sulla durata della risposta (DOR), valutati da un comitato di revisione indipendente (IRC) in base ai criteri di Lugano 2014.

L'analisi di sicurezza in pool dell'intera popolazione dello studio BRUIN ha valutato 583 pazienti con neoplasie ematologiche a cui è stato somministrato Jaypirca 200 mg al giorno come agente singolo. In questa popolazione pooled di sicurezza, le reazioni avverse (AR) più comuni alla terapia con Jaypirca, che si sono verificate nel 20% o più dei pazienti, sono state la diminuzione della conta dei neutrofili, la diminuzione dell'emoglobina, la diminuzione della conta piastrinica, l'affaticamento, il dolore muscoloscheletrico, la diminuzione della conta linfocitaria, gli ematomi e la diarrea. La sicurezza di Jaypirca è stata valutata in 128 pazienti con MCL, il 36% dei quali è stato esposto per sei mesi o più e il 10% per almeno un anno.

Le AR hanno portato a riduzioni del dosaggio nel 4,7%, all'interruzione del trattamento nel 32% e all'interruzione permanente di Jaypirca nel 9% dei pazienti. Le AR che hanno portato all'interruzione permanente di Jaypirca in più dell'1% dei pazienti hanno incluso la polmonite. Le AR gravi si sono verificate nel 38% dei pazienti che hanno ricevuto Jaypirca.

Le AR gravi che si sono verificate in una percentuale maggiore o uguale al 2% dei pazienti sono state polmonite (14%), COVID-19 (4,7%), dolore muscoloscheletrico (3,9%), emorragia (2,3%), versamento pleurico (2,3%) e sepsi (2,3%). Jaypirca dovrebbe essere disponibile negli Stati Uniti nelle prossime settimane. Lo studio di conferma di Fase 3 (NCT04662255; BRUIN MCL-321) sta attualmente arruolando pazienti.

Lo studio clinico di Fase 1/2 BRUIN è la prima valutazione globale multicentrica in corso di Jaypirca nei pazienti con neoplasie ematologiche, tra cui il linfoma a cellule mantellari (MCL). Lo studio comprende una fase di accelerazione della dose di Fase 1, un braccio di combinazione di Fase 1b e una fase di espansione della dose di Fase 2. L'endpoint primario dello studio di Fase 1 è la dose massima tollerata (MTD)/dose raccomandata di Fase 2 (RP2D).

Gli endpoint secondari includono la sicurezza, la farmacocinetica (PK) e l'efficacia preliminare misurata dal tasso di risposta globale (ORR) per la monoterapia. L'endpoint primario dello studio di Fase 1b è la sicurezza delle combinazioni di farmaci. Gli endpoint secondari sono la PK e l'efficacia preliminare misurata dall'ORR per le combinazioni di farmaci.

L'endpoint primario dello studio di Fase 2 è l'ORR, determinato da un comitato di revisione indipendente (IRC). Gli endpoint secondari includono l'ORR determinato dallo sperimentatore, la migliore risposta globale (BOR), la durata della risposta (DOR), la sopravvivenza libera da progressione (PFS), la sopravvivenza globale (OS), la sicurezza e la PK. Jaypirca (pirtobrutinib, precedentemente noto come LOXO-305) (pronuncia jay-pihr-kaa) è un inibitore altamente selettivo (300 volte più selettivo per BTK rispetto al 98% delle altre chinasi testate negli studi preclinici), non covalente (reversibile) dell'enzima BTK.2 BTK è un bersaglio molecolare convalidato che si trova in numerose leucemie e linfomi a cellule B, compreso il linfoma a cellule del mantello.3,4 Jaypirca è un medicinale orale approvato dalla FDA statunitense, in compresse da 100 mg o 50 mg, da assumere una volta al giorno come dose da 200 mg con o senza cibo, fino alla progressione della malattia o a una tossicità inaccettabile.