Geron Corporation ha annunciato i risultati positivi della sperimentazione clinica di Fase 3 IMerge, che valuta l'inibitore della telomerasi, primo della classe, imetelstat, nei pazienti con sindromi mielodisplastiche (SMD) a basso rischio, recidivati, refrattari o non eleggibili agli agenti stimolanti l'eritropoiesi (ESA). Lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario di efficacia, il TI a 8 settimane, e un endpoint secondario chiave, il TI a 24 settimane, dimostrando un beneficio altamente significativo dal punto di vista statistico e clinico di imetelstat rispetto al placebo, senza nuovi segnali di sicurezza e con risultati di sicurezza coerenti con i precedenti studi clinici su imetelstat. Riassunto dei risultati principali: Endpoint primario di TI a 8 settimane ed endpoint secondario chiave di TI a 24 settimane soddisfatti con significatività statistica e miglioramenti clinici significativi.

Indipendenza trasfusionale significativa e duratura raggiunta con imetelstat rispetto al placebo. IMerge Fase 3 è uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, 2:1, controllato con placebo, per valutare imetelstat in pazienti con MDS IPSS a rischio basso o intermedio-1 (rischio inferiore), dipendenti dalla trasfusione, che hanno avuto una ricaduta dopo il trattamento con ESA, che sono refrattari a tale trattamento o che non sono eleggibili, che non hanno ricevuto un trattamento precedente con un agente ipometilante (HMA) o con lenalidomide e che non sono dele(5q). La tabella seguente riassume i risultati di efficacia di prima linea dell'analisi primaria dei dati della Fase 3 di IMerge, che ha mostrato una differenza altamente significativa dal punto di vista statistico e clinico tra imetelstat e il braccio di confronto con placebo per l'endpoint primario di TI a 8 settimane e l'endpoint secondario chiave di TI a 24 settimane.

Con un cut-off dei dati clinici nell'ottobre 2022, la durata mediana dello studio e la durata mediana del trattamento per i pazienti con imetelstat è stata rispettivamente di circa 20 mesi e 8 mesi, e di circa 18 mesi e 7 mesi per il placebo. L'indipendenza trasfusionale duratura, altamente significativa dal punto di vista statistico (p <0,001; hazard ratio 0,23) per i pazienti che hanno risposto al TI di 8 settimane, è stata raggiunta con una durata mediana del TI di circa un anno per imetelstat, rispetto a circa 13 settimane per il placebo, utilizzando le stime di Kaplan-Meier. La durata mediana del TI è stata di circa 1,5 anni (80 settimane) per i responder al TI di 24 settimane di imetelstat.

Aumento dei livelli di emoglobina, riduzione delle trasfusioni di RBC e miglioramento ematologico-eritroide (HI-E). I livelli medi di emoglobina nei pazienti con imetelstat sono aumentati significativamente (p < 0,001) nel tempo rispetto ai pazienti con placebo. Per i pazienti che hanno raggiunto il TI a 8 settimane, l'aumento mediano dell'emoglobina è stato di 3,6 g/dL per imetelstat e di 0,8 g/dL per il placebo.

I pazienti con Imetelstat hanno anche registrato una riduzione media statisticamente significativa (p=0,042) e clinicamente significativa delle unità di trasfusione di RBC rispetto al placebo. Un tasso di HI-E altamente statisticamente significativo (p <0,001) è stato raggiunto per imetelstat (42,4%) rispetto al placebo (13,3%), utilizzando i criteri IWG 2018 per l'HI-E. Il protocollo IMerge originale è stato finalizzato nel 2015 e, applicando i criteri HI-E dell'IWG 2006 in uso a quel tempo, la differenza tra i pazienti con imetelstat e quelli con placebo non era statisticamente significativa (p=0,112). Gli attuali criteri HI-E dell'IWG 2018 pongono maggiore enfasi sulla durata, misurando la risposta per >16 settimane, anziché >8 settimane come specificato dai criteri dell'IWG 2006.

Evidenze cliniche e molecolari a sostegno del potenziale di modifica della malattia MDS con imetelstat. Le prove cliniche e molecolari a sostegno del potenziale di modifica della malattia MDS con imetelstat hanno incluso una durata mediana del TI di un anno per i pazienti che hanno risposto al TI di 8 settimane con imetelstat, un aumento mediano di 3,6 g/dL nei livelli di emoglobina in questi stessi pazienti e una diminuzione della frequenza degli alleli varianti >50% nelle mutazioni SF3B1, TET2, DNMT3A e ASXL1. Gli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAEs) osservati nella Fase 3 di IMerge erano coerenti con il profilo di sicurezza noto di imetelstat, derivante da studi clinici precedenti, e non sono stati rilevati nuovi segnali di sicurezza.

I tassi complessivi di interruzione del trattamento sono stati coerenti tra i gruppi di imetelstat e placebo (77,1% contro 76,3%, rispettivamente). I tassi di interruzione del trattamento legati alla mancanza di efficacia sono stati più alti per il gruppo placebo (42,4%) rispetto a imetelstat (23,7%), e più bassi per gli eventi avversi tra i gruppi placebo e imetelstat (0,0% vs. 16,1%, rispettivamente).

16,1%, rispettivamente). I TEAE non ematologici più comuni (=10%) nel gruppo imetelstat comprendevano astenia, COVID-19, edema periferico, cefalea, diarrea e aumento dell'alanina aminotransferasi. Gli innalzamenti dei test di funzionalità epatica (LFT) di grado 3 riportati nello studio erano transitori e reversibili al grado 2 o inferiore, e non sono stati osservati casi di innalzamenti dei test epatici coerenti con la Legge di Hy o con la Lesione Epatica Indotta da Farmaci.

I TEAE ematologici più frequenti sono stati la trombocitopenia di grado 3/4 (61,9% di imetelstat contro 8,5% di placebo) e la neutropenia (67,8% di imetelstat contro 3,4% di placebo).

Le conseguenze cliniche delle citopenie, come gli eventi emorragici >Grado 3, le infezioni e la neutropenia febbrile, erano simili tra i gruppi imetelstat e placebo. Inoltre, la durata mediana è stata più breve per imetelstat per la trombocitopenia (1,4 settimane per imetelstat contro 2,0 settimane per il placebo) e per la neutropenia (1,9 settimane per imetelstat contro 2,2 settimane per il placebo).

2,2 settimane per il placebo). Inoltre, la risoluzione delle citopenie di grado 3/4 al grado 2 o inferiore secondo la valutazione di laboratorio entro quattro settimane è stata più elevata per imetelstat, sia per la trombocitopenia (86,3% per imetelstat vs. 44,4% per il placebo) che per la neutropenia (81,0% per imetelstat vs. 50,0% per il placebo).

50,0% per il placebo). Prossime tappe previste: Alla luce dei risultati positivi di IMerge Fase 3, combinati con i dati degli studi clinici precedenti, l'Azienda prevede di presentare una NDA negli Stati Uniti a metà del 2023 e una domanda di autorizzazione all'immissione in commercio (MAA) nell'UE nella seconda metà del 2023. Con la designazione Fast Track per imetelstat da parte della U.S. Food and Drug Administration per il trattamento di pazienti adulti con anemia trasfusione-dipendente dovuta a MDS a rischio basso o intermedio-1 non associata a del(5q) che sono refrattari o resistenti a un ESA, è stata presentata e accolta una richiesta di presentazione rolling della NDA.

Geron prevede inoltre di presentare ulteriori dati della Fase 3 di IMerge in occasione dei meeting medici che si terranno nel corso dell'anno, compresi i dati relativi alle potenziali correlazioni della diminuzione del carico di mutazioni e dei cloni citogenetici anormali con le risposte cliniche, gli esiti riferiti dai pazienti, i dati dei biomarcatori dell'attività di hTERT e della telomerasi e il follow-up continuo della durata dell'indipendenza dalle trasfusioni, che possono essere indicativi del potenziale di modifica della malattia con imetelstat. Geron si sta preparando per un lancio commerciale previsto di imetelstat nelle SMD a basso rischio nella prima metà del 2024 negli Stati Uniti ed entro la fine del 2024 nell'Unione Europea, sempre che vengano concesse le approvazioni normative.