Ionis Pharmaceuticals, Inc. ha annunciato i risultati positivi di uno studio di Fase 2 di ION224, un inibitore antisenso DGAT2 in fase di sviluppo per il trattamento della steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH), precedentemente chiamata steatoepatite non alcolica (NASH). Lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario a entrambe le dosi (120 mg e 90 mg), ottenendo un miglioramento istologico del fegato, e ha anche raggiunto l'importante endpoint secondario della risoluzione della MASH. I punti salienti dello studio su 160 pazienti a 51 settimane includono: ION224 ha ottenuto un miglioramento istologico epatico statisticamente significativo, misurato da una riduzione di almeno 2 punti del punteggio di attività della NAFLD (NAS) (p <0,001 (120 mg) e p=0,015 (90 mg)).

L'analisi di sottogruppo ha indicato che sono stati osservati miglioramenti significativi nell'endpoint primario nei pazienti con fibrosi F2 e F3 (avanzata). ION224 ha ottenuto una risoluzione statisticamente significativa della MASH senza peggioramento della fibrosi, come misurato dalla biopsia (p=0,039). Il 44% dei pazienti trattati con 120 mg ha ottenuto una riduzione relativa del =50% della steatosi epatica misurata con la risonanza magnetica (MRI-PDFF), rispetto al 3% del placebo.

Il 32% dei pazienti trattati con 120 mg ha ottenuto un miglioramento di =1 stadio nella fibrosi senza peggioramento della steatoepatite, misurata dalla biopsia, rispetto al 12,5% del placebo. Nello studio, ION224 è risultato sicuro e ben tollerato. La MASH è la forma più grave della malattia epatica steatotica associata a disfunzione metabolica (MASLD) e può portare a fibrosi epatica, cirrosi e morte legata al fegato.

ION224 è un farmaco sperimentale LIgand-Conjugated Antisense (LICA), progettato per ridurre la produzione di diacilglicerolo aciltransferasi 2 (DGAT2) per trattare i pazienti con MASH. In questo studio, ION224 è risultato sicuro e ben tollerato nei partecipanti alla MASH. I partecipanti ai bracci di studio di ION224 non hanno sperimentato alcun peggioramento della funzione epatica o renale o effetti collaterali gastrointestinali, e il tasso di interruzione precoce è stato inferiore rispetto al placebo.

Inoltre, non ci sono stati decessi in studio o eventi avversi gravi correlati al trattamento. Lo studio adattativo di Fase 2, in due parti, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, è stato progettato per valutare l'efficacia, la sicurezza e la farmacocinetica di dosi multiple di ION224 somministrate per via sottocutanea una volta al mese in adulti con MASH. Lo studio ha arruolato 160 pazienti per ricevere ION224 o placebo per un periodo di 49 settimane.

Nella Parte 1, 93 pazienti sono stati randomizzati 1:1:1 alle tre coorti di dosi (60, 90 e 120 mg) e, all'interno di ciascuna coorte di dosi, sono stati randomizzati 3:1 a ricevere ION224 o placebo. Nella Parte 2, altri 67 pazienti sono stati randomizzati 1:1 a due coorti di dosaggio selezionate (90 e 120 mg) e poi in un rapporto 2:1 a ricevere ION224 o placebo all'interno di ciascuna coorte. Lo studio è stato potenziato per l'endpoint primario, ovvero la percentuale di pazienti che hanno ottenuto un miglioramento istologico della MASH, definito come il raggiungimento di una riduzione di almeno 2 punti della NAS con un miglioramento di almeno 1 punto del palloncino epatocellulare o dell'infiammazione lobulare, e senza peggioramento della fibrosi al termine del periodo di trattamento.

ION224 è un farmaco sperimentale antisenso coniugato con LIgand (LICA), progettato per ridurre la produzione di diacilglicerolo aciltransferasi 2 (DGAT2) per trattare i pazienti con MASH. La DGAT2 è un enzima che catalizza la fase finale della sintesi dei trigliceridi nel fegato. La riduzione della produzione di DGAT2 dovrebbe quindi diminuire la sintesi dei trigliceridi nel fegato.

Inoltre, vi sono prove di un aumento dell'ossidazione degli acidi grassi e dell'espressione genica ossidativa associata all'inibizione antisenso di DGAT2. ION224 offre un approccio unico, potenzialmente complementare ad altre terapie attualmente in fase di sviluppo clinico. La MASH è la forma più grave della malattia del fegato grasso associata a disfunzione metabolica (MASLD).

È legata all'epidemia di obesità, pre-diabete e diabete. A differenza della malattia epatica causata dal consumo di alcol, la MASH è il risultato di un accumulo di grasso nel fegato, che può portare all'infiammazione e alla cirrosi, una cicatrice avanzata del fegato che impedisce al fegato di funzionare normalmente.
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