Kinnate Biopharma Inc. ha annunciato la presentazione degli aggiornamenti degli studi preclinici che valutano il suo candidato inibitore del Fibroblast Growth Factor Receptor (FGFR), KIN-3248. Questi risultati saranno presentati durante una sessione di poster al Simposio sui tumori gastrointestinali dell'ASCO che si terrà a San Francisco dal 20 al 22 gennaio 2022. KIN-3248, un inibitore pan-FGFR irreversibile di nuova generazione, a piccola molecola, è stato sviluppato per affrontare sia le alterazioni oncogene primarie FGFR2 e FGFR3 che quelle previste per guidare la resistenza acquisita alle attuali terapie mirate a FGFR, comprese le mutazioni gatekeeper, freno molecolare e loop di attivazione osservate in tumori come il colangiocarcinoma intraepatico (ICC) e altri tumori gastrointestinali. L'applicazione Investigational New Drug per KIN-3248 è stata autorizzata dalla U.S. Food and Drug Administration il 18 gennaio 2022, e Kinnate prevede l'inizio di uno studio di fase 1 di KIN-3248 nella prima metà del 2022. Le alterazioni oncogene dei geni FGFR (FGFR1, FGFR2, FGFR3 e FGFR4) sono osservate in circa il 7% di tutti i tumori umani. Le fusioni dei geni FGFR2 e le alterazioni attivanti FGFR3 sono i driver oncogenici previsti in circa il 10-20% del colangiocarcinoma e il 20-35% dei tumori uroteliali, rispettivamente. Mentre gli inibitori FGFR attualmente approvati forniscono un beneficio clinico a questi pazienti affetti da cancro, la progressione della malattia si verifica tipicamente entro diversi mesi dall'inizio del trattamento ed è spesso associata all'emergere di mutazioni di resistenza on-target all'interno del dominio della chinasi FGFR. Il KIN-3248 è stato valutato in vitro su membri della famiglia FGFR wild-type, fusioni clinicamente rilevanti e mutazioni di resistenza del dominio della chinasi. Inoltre, l'attività di KIN-3248 è stata valutata in modelli di tumore gastrointestinale umano xenotrapianto guidati da FGFR e resistenti agli inibitori FGFR. I dati che saranno presentati mostrano che KIN-3248 ha esibito una potenza biochimica nanomolare bassa contro i membri della famiglia delle chinasi FGFR wild-type e le mutazioni associate alla resistenza agli inibitori FGFR (IC50 3,9 24,3 nM). Negli studi preclinici, il KIN-3248 si è dimostrato costantemente attivo nelle linee cellulari di colangiocarcinoma umano FGFR2-PHGDH fusion-positive CCLP-1 e FGFR2-OPTN fusion-positive ICC13-7 ingegnerizzate per esprimere alleli mutanti wild-type o clinicamente rilevanti gatekeeper, molecular brake e activation loop, con una differenza inferiore a 5 volte nei valori EC50 tra mutante e wild-type. KIN-3248 ha anche portato all'inibizione della crescita tumorale e alla regressione in modelli di xenotrapianti derivati da linee cellulari di cancro e da pazienti che ospitano diverse mutazioni secondarie di resistenza al dominio della chinasi FGFR2, comprese le mutazioni gatekeeper e molecular brake. Questa efficacia è stata accompagnata da una robusta inibizione del percorso FGFR e sottolinea come KIN-3248 sia in grado di superare la resistenza on-target nei pazienti che spesso presentano mutazioni multiple del dominio della chinasi FGFR.