Madrigal Pharmaceuticals, Inc. ha annunciato i risultati di nuove analisi dello studio di Fase 3 MAESTRO-NASH di Rezdiffra, che saranno presentati al Congresso EASL, che si terrà dal 5 all'8 giugno 2024 a Milano, Italia. Rezdiffra è un agonista del recettore dell'ormone tiroideo (THR)-ß, una volta al giorno, per via orale, diretto al fegato, progettato per colpire le cause principali della NASH. È il primo farmaco approvato per il trattamento della NASH.

Nello studio di Fase 3 MAESTRO-NASH, Rezdiffra ha raggiunto gli endpoint primari di miglioramento della fibrosi e di risoluzione della NASH, e l'80% dei pazienti trattati con Rezdiffra 100 mg ha registrato un miglioramento o una stabilizzazione della fibrosi. Rezdiffra è indicato in associazione alla dieta e all'esercizio fisico per il trattamento di adulti con NASH non cirrotica con fibrosi epatica da moderata ad avanzata (coerente con gli stadi di fibrosi da F2 a F3). Il proseguimento dell'approvazione per questa indicazione può essere subordinato alla verifica e alla descrizione del beneficio clinico negli studi di conferma in corso.

Una metodologia di valutazione della fibrosi guidata dall'intelligenza artificiale, qFibrosis (Histoindex), ha identificato 30 caratteristiche fibrotiche specifiche sulle biopsie epatiche NASH che possono essere predittive della progressione verso la cirrosi e la cirrosi scompensata, sulla base del database SteatoSITE. SteatoSITE contiene i dati clinici e patologici integrati di 940 casi dello spettro NASH, con i dati di esito della cartella clinica elettronica e lo stadio di fibrosi e l'RNA assegnato dal patologo sulla biopsia di base. In un'analisi dei dati di MAESTRO-NASH, presentata in anteprima all'EASL, il punteggio totale di qFibrosi ha mostrato un miglioramento altamente significativo della fibrosi con il trattamento con Rezdiffra e una minore progressione della fibrosi rispetto al placebo; i risultati erano simili al punteggio del patologo.

Sono state identificate sei caratteristiche di progressione della fibrosi con le correlazioni più forti tra il punteggio del patologo al basale e i test non invasivi. Alla settimana 52, i pazienti trattati con Rezdiffra hanno mostrato una riduzione rispetto al basale di queste caratteristiche chiave rispetto al placebo, con le riduzioni più marcate nella popolazione F3. Nelle analisi dei risultati dei test non invasivi di MAESTRO-NASH, i cambiamenti nell'elastografia transitoria controllata dalle vibrazioni (VCTE; una misura ecografica della rigidità epatica, un surrogato della fibrosi), nel parametro di attenuazione controllata (CAP; una misura del contenuto di grasso nel fegato derivata dagli ultrasuoni) e la risonanza magnetica - frazione di grasso a densità tonica (MRI-PDFF; una misura del contenuto di trigliceridi nel fegato basata sulla risonanza magnetica) sono stati valutati nei gruppi Rezdiffra 80 mg, Rezdiffra 100 mg e placebo.

La rigidità epatica misurata dalla VCTE è migliorata nel tempo (fino a tre anni) rispetto al placebo nei pazienti trattati con Rezdiffra, con entrambe le dosi che hanno mostrato una risposta duratura simile. Al terzo anno, il 91% dei pazienti trattati con Rezdiffra presentava una rigidità epatica migliorata o stabile, rispetto al 9% che ha registrato un aumento del =30% della rigidità epatica. Anche il miglioramento della CAP è rimasto stabile nel tempo, con entrambi i dosaggi di Rezdiffra che hanno mostrato una risposta duratura simile fino a tre anni di trattamento.

I miglioramenti di CAP e MRI-PDFF nei pazienti trattati con Rezdiffra hanno previsto il raggiungimento di risposte di miglioramento della fibrosi e di risoluzione della NASH all'istologia. Tuttavia, i miglioramenti di CAP e MRI-PDFF nei pazienti trattati con placebo non hanno previsto il miglioramento della fibrosi, evidenziando l'importanza della riduzione del grasso epatico direttamente negli epatociti attraverso l'agonismo THR-ß. Nella prima analisi dei dati sulla qualità di vita correlata alla salute (HRQL) dei pazienti partecipanti allo studio MAESTRO-NASH, sono state valutate le variazioni dei punteggi HRQL rispetto al basale nei pazienti che ricevevano Rezdiffra rispetto al placebo e sono stati confrontati tra i pazienti con e senza risposta bioptica.

Alle settimane 24 e 52, i pazienti che hanno ricevuto entrambe le dosi di Rezdiffra hanno registrato un miglioramento dei punteggi HRQL nel dominio Worry del Chronic Liver Disease Questionnaire-NASH. Alla settimana 52, i pazienti trattati con Rezdiffra che hanno ottenuto un miglioramento della fibrosi o la risoluzione della NASH hanno registrato un miglioramento in diversi domini HRQL, compresi i domini di Preoccupazione, Disturbo della salute e Stigma. Il miglioramento dell'HRQL tra i pazienti che hanno risposto alla biopsia di Rezdiffra è stato contrastato da nessun miglioramento simile nel gruppo placebo.

I rispondenti alla biopsia con fibrosi di stadio F3 al basale hanno avuto miglioramenti simili o più pronunciati dell'HRQL rispetto ai rispondenti con fibrosi F2 o F1B al basale. La prima analisi del trattamento con Rezdiffra nella MetALD ha incluso 75 pazienti dello studio di Fase 3 MAESTRO-NASH che si riteneva avessero un consumo significativo di alcol oltre alla NASH. I pazienti con probabile MetALD sono stati identificati in base alla transferrina carente di carboidrati (CDT), un biomarcatore del consumo cronico di alcol, raccolto longitudinalmente durante lo studio, e ai test di fosfatidiletanolo (PEth) eseguiti nei pazienti sospettati di un maggiore consumo di alcol.

I pazienti trattati con Rezdiffra nel gruppo MetALD hanno raggiunto tassi di miglioramento della fibrosi e di risoluzione della steatoepatite simili ai risultati positivi osservati nella popolazione complessiva di MAESTRO-NASH e ai pazienti con NASH con basso consumo di alcol. Nel gruppo MetALD, l'88% dei pazienti trattati con Rezdiffra 100 mg e l'81% dei pazienti trattati con Rezdiffra 80 mg hanno mostrato una riduzione del =30% rispetto al basale della MRI-PDFF, rispetto al 14% del gruppo placebo. MAESTRO-NASH è uno studio di Fase 3 in corso che ha arruolato 1759 pazienti con NASH confermata dalla biopsia.

I pazienti sono stati assegnati in modo casuale, in un rapporto 1:1:1, a ricevere Rezdiffra una volta al giorno alla dose di 80 mg o 100 mg o placebo. I due endpoint primari alla settimana 52 erano la risoluzione della NASH senza peggioramento della fibrosi e un miglioramento della fibrosi di almeno uno stadio senza peggioramento del punteggio di attività della NAFLD. L'endpoint secondario chiave era la variazione percentuale rispetto al basale del colesterolo LDL alla settimana 24.

I pazienti arruolati nello studio MAESTRO-NASH continuano la terapia dopo il periodo iniziale di 52 settimane per un massimo di 54 mesi, per accumulare e misurare gli eventi di esito clinico epatico, compresa la progressione verso la cirrosi alla biopsia e gli eventi di scompenso epatico, nonché la mortalità per tutte le cause. La parte di sperimentazione sugli esiti a 54 mesi è progettata per generare dati di conferma che, se positivi, contribuiranno a verificare il beneficio clinico di Rezdiffra e potrebbero supportare l'approvazione completa.