Medigene AG ha fornito una panoramica dettagliata del suo candidato principale MDG1015, una terapia ingegnerizzata con cellule T di terza generazione (TCR-T) di prima classe, in occasione del 7° Cell and Gene Therapy In-Depth Focus Summit che si è tenuto dal 27 al 28 giugno 2024 a Pechino, in Cina. MDG1015 avanza verso la clinica e mira ai testantigeni tumorali (CTA) NY-ESO-1 /LAGE-1a (New York esophageal squamous cell carcinoma 1 /L Antigen Family Member-1a) ed è blindato e potenziato dalla proteina di commutazione costimolatoria (CSP) PD1-41BB dell'Azienda. Il target dei tumori che esprimono le CTA ha mostrato benefici clinici promettenti, ma rimane la necessità di migliorare l'efficacia, la sicurezza e la durata della risposta non solo nelle indicazioni orfane, ma anche nei tipi di tumore solido più comuni.

Affrontare questi problemi con una strategia completa, iniziando con lo sviluppo di un TCR best-in-class che sia sensibile, specifico e sicuro (3S TCR). Inoltre, l'approccio innovativo non solo blinda e migliora la funzionalità delle cellule TCR-T, combinando i TCR 3S con il CSP PD1-41BB, ma pone anche un'enfasi significativa sul processo di produzione del prodotto farmaceutico (DP). Questo processo è fondamentale per produrre terapie TCR-T efficaci, sicure e durature.

Il vantaggio dell'aggiunta del CSP PD1-41BB ai TCR 3S dell'Azienda è stato dimostrato in molteplici saggi in vitro, che mostrano un'elevata proliferazione delle cellule TCR-T, una funzionalità superiore delle cellule TCR-T e un'eliminazione rapida e costante delle cellule tumorali, rispetto alle cellule TCR-T prive del CSP. È stato dimostrato che questo effetto è ??gated? in quanto il potenziamento si verifica solo dopo che il TCR 3S si lega al suo antigene target specifico.

Questa è un'importante caratteristica di sicurezza dei programmi TCR-T di terza generazione di Medigene. Inoltre, Medigene ha ideato un efficiente processo di produzione di 6 giorni che enfatizza l'arricchimento delle cellule T CD8+, pur preservando le loro proprietà staminali. Gli studi di ricerca indicano che le DP con caratteristiche più simili alle staminali dimostrano una maggiore efficacia e risposte più durature. Incorporando la CSP PD1-41BB, si elimina la necessità di cellule T CD4+ all'interno della DP, consentendo alle cellule T CD8+ di produrre autonomamente le citochine necessarie che sarebbero state fornite dalle cellule CD4+.

Questo approccio attenua i rischi potenziali associati alle cellule T CD4+, potenzialmente migliorando sia la sicurezza che i benefici terapeutici del trattamento. Il programma TCR-T principale di Medigene, MDG1015, è previsto per la presentazione IND nel terzo trimestre del 2024 e per la presentazione CTA nel quarto trimestre del 2024. Le indicazioni cliniche di MDG1015 sono state selezionate in base a significative esigenze mediche non soddisfatte, alla presenza dell'antigene target e/o all'espressione di PD-L1.

Questa decisione ha portato a concentrarsi inizialmente sulla valutazione del tumore gastrico, del tumore ovarico, del liposarcoma mixoide/a cellule rotonde e del sarcoma sinoviale. In base a ulteriori finanziamenti, l'arruolamento del primo paziente è previsto per la fine del 2024. Sulla base di questa tempistica, l'Azienda mira a presentare i primi dati della fase di escalation della dose nel quarto trimestre del 2025.

MDG1015 è una terapia di cellule T di terza generazione con recettore delle cellule T (TCR-T) di prima classe, che ha come bersaglio NY-ESO-1 /LAGE-1a, un antigene del testicolo del cancro ben riconosciuto e validato, che è espresso in diversi tipi di tumore. MDG1015 contiene il nostro TCR NY-ESO-1 /LAGE-1a ad affinità ottimale 3S (sensibile, specifico e sicuro) combinato con la nostra proteina di commutazione costimolatoria PD1-41BB, che blocca l'asse inibitorio PD1/PD-L1 e contemporaneamente attiva la cellula T attraverso il percorso ben descritto -41BB, potenziando ulteriormente l'attività e la persistenza della cellula TCR-T nel microambiente tumorale ostile (TME). MDG1015 è attualmente in fase di studi di abilitazione IND/CTA, con l'approvazione IND prevista nel terzo trimestre 2024 e l'approvazione CTA nel quarto trimestre 2024.