Mereo BioPharma Group plc ha annunciato che i dati dello studio di Fase 2 oASTRAEUSo di alvelestat per il trattamento della Malattia Polmonare Associata al Deficit di Alfa-1 Antitripsina (AATD-LD), così come le analisi post-hoc che dimostrano l'associazione tra le riduzioni dei biomarcatori con alvelestat e i miglioramenti di SGRQ, una misura chiave del Patient-Reported Outcome (PRO), sono stati presentati per la prima volta alla comunità scientifica in occasione della Conferenza Internazionale della Società Toracica Americana 2023. I dati di ASTRAEUS sono stati presentati durante una sessione orale di abstract sui nuovi trattamenti e obiettivi dal Prof. Robert Stockley, Lung Investigation Unit, Università di Birmingham (Regno Unito) e ricercatore capo dello studio ASTRAEUS, mentre le analisi post-hoc sono state presentate in una sessione di poster dalla Dr.ssa Jackie Parkin, Vice Presidente Senior e Responsabile Terapeutico di Mereo. Coerentemente con le analisi dei biomarcatori riportate in precedenza, alvelestat ha dimostrato riduzioni significative e coerenti di tutti e tre i biomarcatori correlati all'attività della malattia AATD-LD: elastasi neutrofila (NE) nel sangue, Aa-val360 e il prodotto di degradazione dell'elastina, la desmosina.

Alvelestat a basso e ad alto dosaggio ha soppresso significativamente l'attività della NE rispetto al basale (-83,5% e -93,3%, rispettivamente p=0,023 e p < 0,001) e rispetto al placebo (p=0,001 e p < 0,001). Nel braccio ad alta dose, Aa-val360 e desmosina sono diminuiti progressivamente rispetto al basale, rispettivamente -22,7% (p=0,004) e -13,2% (p=0,045), con riduzioni significative anche rispetto al placebo (p=0,001 e p=0,041). La dose bassa non ha generato cambiamenti consistenti in Aa-val360 o desmosina.

Sulla base di questi dati, Mereo sta completando i lavori preparatori per un singolo studio pivotale di Fase 3 che valuterà la dose elevata di alvelestat (240 mg) e che, in caso di successo, dovrebbe supportare la presentazione di domande di approvazione regolatoria completa negli Stati Uniti e nell'Unione Europea. Lo studio previsto avrà due endpoint primari indipendenti, basati sulle raccomandazioni della Food and Drug Administration (FDA) statunitense e dell'Agenzia Europea per i Medicinali (EMA): i) un Patient-Reported Outcome (PRO) che si prevede sia la variazione dal basale del punteggio del dominio SGRQ-Activity, come guidato dalla FDA, e ii) la densità polmonare misurata dalla TAC, come guidato dall'EMA. In linea con la guida precedente, Mereo sta continuando a esplorare potenziali partnership per finanziare lo sviluppo di Fase 3 di alvelestat.

I risultati dell'analisi post-hoc biomarcatore-SGRQ hanno mostrato un'associazione tra l'entità della riduzione dei biomarcatori e il grado di miglioramento del dominio SGRQ-Attività nei soggetti trattati con alvelestat. Alla settimana 12, è stata osservata una differenza nel miglioramento dell'SGRQ-Activity nei rispondenti ai biomarcatori rispetto ai non rispondenti, con un miglioramento medio di 4,4 in coloro che mostravano una riduzione dei biomarcatori >0% e di 6,1 in coloro che presentavano una riduzione dei biomarcatori >5% (P=0,05 e p=0,02 rispettivamente), rispetto a coloro che assumevano alvelestat senza riduzione dei biomarcatori. Questa associazione non è stata osservata nei pazienti che hanno ricevuto il placebo.

Questi dati supportano una potenziale associazione tra l'effetto di alvelestat sul percorso NE e il miglioramento del modo in cui il paziente si sente e funziona in base al punteggio SGRQ. I dati di ASTRAEUS e di altre ricerche supportano l'ipotesi che il trattamento a lungo termine dovrebbe portare a un approfondimento del biomarcatore e alla risposta clinica associata. Alvelestat si è dimostrato generalmente sicuro, senza segnali di sicurezza preoccupanti osservati finora.

Gli eventi avversi che hanno portato all'interruzione del farmaco in studio (una funzionalità epatica e un prolungamento del QTc) si sono risolti con la cessazione del farmaco in studio. Nei bracci di alvelestat sono stati segnalati tre SAE correlati al trattamento, relativi alla cefalea. La cefalea è un evento avverso noto associato ad alvelestat e viene affrontato attraverso una riduzione della dose durante l'inizio del trattamento con alvelestat.