Nuvalent, Inc. ha annunciato l'avvio della parte di Fase 2 di ARROS-1, il suo studio clinico di Fase 1/2 di NVL-520 per i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) ROS1-positivo e altri tumori solidi, in seguito all'allineamento con la Food and Drug Administration (FDA) statunitense sulla dose raccomandata di Fase 2 (RP2D) di 100 mg al giorno. NVL-520 è un nuovo inibitore della tirosin-chinasi (TKI) ROS1-selettivo, con penetrazione cerebrale, creato con l'obiettivo di superare contemporaneamente le sfide cliniche della resistenza emergente al trattamento, degli eventi avversi fuori bersaglio del sistema nervoso centrale (SNC) associati all'inibizione di TRK e delle metastasi cerebrali che possono limitare l'uso dei TKI ROS1 attualmente disponibili. Nella parte di Fase 1 di ARROS-1, sono stati valutati sei livelli di dose (da 25 mg a 150 mg al giorno) di NVL-520 in pazienti pesantemente pretrattati con tumori solidi ROS1-positivi.

Non è stata raggiunta la dose massima tollerata (MTD) e non sono state osservate relazioni di esposizione-risposta clinicamente significative per la sicurezza e l'efficacia nei livelli di dose valutati. La RP2D di 100 mg al giorno ha mantenuto i livelli plasmatici allo stato stazionario al di sopra di tutte le soglie di efficacia target (ROS1 wild type e ROS1 G2032R sia in periferia che nel SNC). Design della Fase 2 di ARROS-1: La parte di Fase 2 dello studio ARROS-1 sarà condotta a livello globale in Nord America, Europa, Asia e Australia, con l'arruolamento previsto di circa 225 pazienti naïve e pretrattati con TKI, affetti da NSCLC ROS1-positivo e altri tumori solidi.

Le coorti di Fase 2 a braccio singolo, in aperto, sono progettate per valutare NVL-520 nell'ambito del paradigma di trattamento dei pazienti con NSCLC ROS1-positivo e comprendono coorti pivotali potenzialmente dirette alla registrazione e una coorte esplorativa aggiuntiva: Coorti pivotali potenziali: Coorte 2a: Pazienti con NSCLC ROS1-positivo avanzato/metastatico naïve alla terapia con TKI. È ammessa fino a una linea precedente di chemioterapia e/o immunoterapia. Coorte 2b: Pazienti con NSCLC ROS1-positivo avanzato/metastatico trattati con 1 TKI ROS1 precedente (crizotinib o entrectinib) e non è consentita alcuna chemioterapia o immunoterapia precedente.

Coorte 2c: pazienti con NSCLC ROS1-positivo avanzato/metastatico trattati con 1 precedente TKI ROS1 (crizotinib o entrectinib) e 1 precedente linea di chemioterapia a base di platino con o senza immunoterapia. Coorte 2d: Pazienti con NSCLC ROS1-positivo avanzato/metastatico trattati con almeno 2 TKI ROS1 precedenti (con crizotinib o entrectinib come TKI ROS1 iniziale) e fino a 1 linea di chemioterapia e/o immunoterapia. Coorte esplorativa: Coorte 2e: Pazienti con qualsiasi tumore solido avanzato/metastatico ROS1-positivo (inclusi i pazienti con NSCLC ROS1-positivo non altrimenti eleggibili per altre coorti) e progrediti con qualsiasi terapia precedente (include, ma non si limita a, i pazienti che sono progrediti con precedenti TKI ROS1).

Selezione del RP2D di NVL-520: la selezione di 100 mg al giorno come RP2D per NVL-520 è stata discussa e sostenuta dall'FDA sulla base dei dati clinici della parte di escalation della dose di Fase 1 dello studio ARROS-1 con un cut-off dei dati al 17 maggio 2023. Questi dati comprendevano un database di sicurezza di 87 pazienti ROS1-positivi arruolati in sei livelli di dose da 25 mg a 150 mg al giorno, compresi 37 pazienti a livelli di dose di =100 mg al giorno. La selezione si è basata sulle seguenti considerazioni: Il livello di dose di 100 mg al giorno ha mantenuto i livelli plasmatici allo stato stazionario al di sopra di tutte le soglie di efficacia target (ROS1 wild type e ROS1 G2032R sia in periferia che nel SNC).

La tollerabilità favorevole di NVL-520 è stata osservata in tutti i livelli di dose fino ad oggi. Non sono state osservate relazioni di esposizione-risposta clinicamente significative per la sicurezza e l'efficacia nei livelli di dose valutati (25 mg ? 150 mg al giorno).

Sulla base di questi dati, si è continuato a osservare un'attività antitumorale precoce nei pazienti NSCLC ROS1-positivi, comprese le risposte obiettive (RECIST 1.1) nei pazienti pesantemente pretrattati, nei pazienti precedentemente trattati con lorlatinib o repotrectinib, nei pazienti con mutazioni di resistenza ROS1 G2032R e nei pazienti con metastasi al SNC. Un profilo di sicurezza preliminare favorevole ha continuato a suggerire il potenziale di un disegno altamente ROS1-selettivo, con risparmio di TRK. Nel complesso, l'azienda ritiene che questi risultati siano coerenti con le conclusioni della divulgazione dei dati preliminari nell'ottobre 2022, con data di interruzione dei dati al 13 settembre 2022, e ritiene che questi dati continuino a sostenere l'opportunità di NVL-520 come potenziale terapia best-in-class che potrebbe essere in grado di avanzare nel paradigma di trattamento dei pazienti con NSCLC ROS1-positivo.

L'azienda prevede di condividere un aggiornamento dello studio ARROS-1 in occasione di un meeting medico nel 2024.