Pliant Therapeutics, Inc. ha annunciato i dati positivi di INTEGRIS-PSC, uno studio clinico di Fase 2a su bexotegrast in pazienti con colangite sclerosante primaria (PSC) e sospetta fibrosi epatica da moderata a grave. Lo studio ha raggiunto i suoi endpoint primari e secondari, dimostrando che il bexotegrast è stato ben tollerato per un periodo di trattamento di 12 settimane e che le sue concentrazioni plasmatiche sono aumentate con la dose. Gli endpoint di efficacia esplorativi dello studio hanno valutato i cambiamenti dei marcatori di fibrosi epatica, il punteggio Enhanced Liver Fibrosis (ELF) e i livelli di PRO-C3, nonché la biochimica epatica e la risonanza magnetica (MRI) del fegato.

I risultati alle tre dosi iniziali testate hanno mostrato che bexotegrast ha ridotto i punteggi ELF e i livelli PRO-C3 alla Settimana 12 a tutte le dosi rispetto al placebo, con differenze statisticamente significative alla dose di 160 mg rispetto al placebo alla Settimana 12. I pazienti hanno anche mostrato una stabilizzazione del fegato. I pazienti hanno anche mostrato una stabilizzazione della chimica epatica, compresa una tendenza dose-dipendente alla riduzione dei livelli di fosfatasi alcalina (ALP), rispetto al placebo alla Settimana 12. Inoltre, i risultati preliminari della risonanza magnetica suggeriscono un miglioramento della funzione epatocitaria e del flusso biliare con bexotegrast 160 mg.

I dati intermedi a 12 settimane della coorte ad alto dosaggio di 320 mg sono attesi nel primo trimestre del 2024. INTEGRIS-PSC è uno studio di Fase 2a multinazionale, randomizzato, con variazione della dose, in doppio cieco e controllato con placebo, che ha valutato bexotegrast alle dosi di 40 mg, 80 mg, 160 mg o placebo una volta al giorno per 12 settimane in 85 pazienti con PSC. 64 pazienti sono stati arruolati nei bracci attivi e 21 pazienti sono stati arruolati nel braccio placebo.

L'azienda ritiene che INTEGRIS-PSC sia il primo studio clinico randomizzato ad utilizzare una strategia di arricchimento per arruolare pazienti con sospetta fibrosi epatica da moderata a grave, basata sulla misura della rigidità epatica, sul punteggio ELF o sulla biopsia epatica storica. Le caratteristiche di base della popolazione dello studio riflettevano questo arricchimento. L'endpoint primario dello studio INTEGRIS-PSC è la valutazione della sicurezza e della tollerabilità di bexotegrast.

L'endpoint secondario è la valutazione della sua farmacocinetica. Bexotegrast è stato ben tollerato a tutte e tre le dosi testate. Dei 64 pazienti trattati con bexotegrast, 60 (94%) hanno completato 12 settimane di trattamento senza decessi o eventi avversi gravi o seri (SAE) correlati al farmaco.

La maggior parte degli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) erano di gravità lieve o moderata e coerenti con i sintomi della malattia PSC. I pazienti dello studio che avevano una concomitante malattia infiammatoria intestinale (IBD) non hanno visto alcun cambiamento nei loro sintomi IBD misurati dal Mayo Score parziale durante il trattamento. Le concentrazioni plasmatiche totali e non legate di Bexotegrast sono aumentate con la dose. È stato osservato un effetto del trattamento sul punteggio ELF in tutti i gruppi di dosaggio di bexotegrast.

Il punteggio ELF è un marcatore prognostico consolidato della gravità della malattia epatica e degli eventi correlati al fegato nei pazienti con fibrosi avanzata. L'ELF è fortemente associato alla sopravvivenza senza trapianto nella PSC e può essere utile come marcatore surrogato negli studi clinici. Bexotegrast ha ridotto i punteggi ELF rispetto al placebo a tutte le dosi, con una significatività statistica raggiunta alla dose di 160 mg.

Il gruppo di dosaggio di bexotegrast da 160 mg ha dimostrato una riduzione dell'84% della variazione del punteggio ELF rispetto al placebo alla Settimana 12. È importante notare che nel gruppo di dosaggio da 160 mg, sono state osservate riduzioni statisticamente significative in tutti e tre i componenti del punteggio ELF (inibitore tissutale della metalloproteinasi 1 (TIMP-1), procollagene III propeptide N-terminale (PIIINP) e acido ialuronico (HA)). Allo stesso modo, la dose di bexotegrast 160 mg ha mostrato una riduzione statisticamente significativa del livello di PRO-C3 rispetto al placebo alla Settimana 12.

Il PRO-C3 è un biomarcatore della fibrogenesi attiva, con livelli più elevati associati a una maggiore attività della malattia. I pazienti con PSC tendono ad avere livelli biochimici epatici elevati o fluttuanti. I pazienti trattati con bexotegrast hanno mostrato una stabilizzazione dei livelli di chimica epatica, tra cui l'alanina aminotransferasi (ALT) e l'aspartato aminotransferasi (AST), così come la bilirubina totale e diretta, a tutte le dosi rispetto agli aumenti del placebo alla Settimana 12. Inoltre, bexotegrast ha mostrato una stabilizzazione dei livelli di biochimica epatica.

Inoltre, i pazienti trattati con bexotegrast con livelli di ALP elevati al basale (cioè > limite superiore della norma) hanno mostrato una tendenza dose-dipendente alla riduzione dell'ALP rispetto al placebo alla Settimana 12. La risonanza magnetica preliminare del fegato con contrasto gadoxedato ha mostrato piccoli aumenti del miglioramento relativo della risonanza magnetica rispetto al basale in tutti i gruppi di dose, rispetto a una diminuzione osservata nel gruppo placebo alla Settimana 12. Il potenziamento relativo della risonanza magnetica con contrasto gadoxedato è una misura della funzione epatocitaria; un aumento del potenziamento suggerisce un miglioramento della funzione epatocitaria.

Allo stesso modo, la variazione del tempo di arrivo del gadoxedato nel dotto biliare comune dal basale alla Settimana 12 è stata più breve nei bracci di bexotegrast rispetto al gruppo placebo. Il tempo di arrivo è una misura del flusso biliare, con tempi più brevi che suggeriscono un miglioramento del flusso biliare. I pazienti con PSC spesso sperimentano il prurito come parte della loro malattia.

Il trattamento con bexotegrast ha dimostrato riduzioni dose-dipendenti nella Scala di Valutazione Numerica del Prurito rispetto al placebo, con una significatività statistica raggiunta alla dose di 160 mg alla Settimana 12.