Onconova Therapeutics, Inc. ha annunciato dati preclinici che evidenziano l'attività preclinica di narazaciclib nel linfoma a cellule del mantello (MCL) resistente all'inibitore della chinasi di Bruton (BTKi), in un poster presentato l'11 dicembre 2023 al 65° Meeting Annuale della Società Americana di Ematologia (ASH 2023) a San Diego. Titolo: Narazaciclib, un antagonista CDK4/6 differenziato, prolunga l'arresto del ciclo cellulare e la riprogrammazione metabolomica, consentendo il ripristino della sensibilità di ibrutinib nel linfoma a cellule del mantello resistente a BTKi Obiettivi: Valutare l'attività e il meccanismo d'azione di narazaciclib come agente singolo e in combinazione con ibrutinib, rispetto all'ibrutinib standard, in modelli preclinici di MCL sensibili e resistenti al trattamento con ibrutinib. Istantanea dei risultati e conclusioni.

Inibizione della crescita tumorale: Narazaciclib ha dimostrato sicurezza ed efficacia come agente singolo in modelli preclinici di MCL, compresi quelli resistenti a ibrutinib, con riduzioni significative della vitalità cellulare - Sinergia di combinazione: La combinazione narazaciclib più ibrutinib ha mostrato sinergia in vitro e in vivo, soprattutto nei modelli resistenti a ibrutinib, con una sinergia complessivamente maggiore, misurata da valori inferiori di "Indice di Combinazione", rispetto alle cellule sensibili a ibrutinib. Blocco del ciclo cellulare: la combinazione di narazaciclib più ibrutinib induce un blocco del ciclo cellulare G1 superiore sia nelle cellule MCL sensibili a ibrutinib che in quelle resistenti a ibrutinib.

Programmazione metabolica: Nei casi resistenti a ibrutinib, la sinergia tra narazaciclib e ibrutinib innesca una riprogrammazione metabolica accanto al danno al DNA, mediata dall'asse USP24 e P53, come evidenziato da diversi saggi per valutare il metabolismo mitocondriale. Insieme, questi dati preclinici suggeriscono che narazaciclib ha un'importante attività come agente singolo e il potenziale di ripristinare la sensibilità di ibrutinib in modelli resistenti a BTKi, raggiungendo con successo l'obiettivo primario dello studio. Una copia del poster è disponibile nella sezione "Presentazioni scientifiche" del sito web di Onconova.

Rigosertib è in fase di studio in una strategia di sperimentazione sponsorizzata dagli sperimentatori per valutare il candidato prodotto in molteplici indicazioni, tra cui uno studio di Fase 1/2a di dose-escalation ed espansione di rigosertib orale in combinazione con nivolumab in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule KRAS+ (NCT04263090), un programma di Fase 2 che valuta la monoterapia orale o per via endovenosa di rigosertib nel carcinoma a cellule squamose avanzato che complica l'epidermolisi bollosa distrofica recessiva (SCC associato a RDEB) (NCT0378623, NCT04177498) e uno studio di Fase 2 che valuta rigosertib in combinazione con pembrolizumab nei pazienti con melanoma metastatico (NCT05764395).