Trevena, Inc. ha annunciato i dati preclinici di due collaborazioni di ricerca separate. Il primo proviene da una serie di esperimenti condotti in collaborazione con scienziati della Virginia Commonwealth University e presentati al recente meeting annuale della Società Americana di Farmacologia e Terapeutica Sperimentale nel maggio 2024. Questi studi hanno esaminato il meccanismo cellulare degli effetti analgesici di TRV045, un nuovo modulatore del recettore S1P1, in un modello murino di neuropatia periferica indotta da chemioterapia (CIPN).

La seconda serie di studi deriva da una collaborazione separata, in corso, con l'Epilepsy Therapy Screening Program (ETSP), finanziato dal NIH, che ha studiato l'uso di TRV045 in tre diversi modelli preclinici, esaminando i suoi potenziali effetti sulla protezione dalle crisi acute e la sua potenziale capacità di modificare lo sviluppo delle crisi, o epilettogenesi. Questi dati preclinici appena riportati, presentati come poster al recente meeting annuale della Società Americana di Farmacologia e Terapeutica Sperimentale nel maggio 2024, forniscono ulteriori informazioni sul meccanismo d'azione di TRV045 e sul suo potenziale come terapia differenziata a lungo termine per il dolore neuropatico. In questo studio, TRV045 non ha provocato la desensibilizzazione funzionale di S1P1R o la riduzione della proteina S1PR1, nonostante il dosaggio ripetuto per 14 giorni.

Al contrario, fingolimod, un modulatore S1PR approvato, ha dimostrato una significativa desensibilizzazione funzionale di S1P1R e una riduzione della proteina in questo stesso modello. Di conseguenza, l'Azienda ritiene che TRV045 possa rappresentare un meccanismo differenziato per fornire un agonismo S1P1R sostenuto e un effetto analgesico, a differenza di altri modulatori S1PR, come fingolimod, che dimostrano un agonismo iniziale ma un antagonismo funzionale a lungo termine dovuto alla desensibilizzazione S1PR e alla riduzione della proteina. In questo nuovo studio, la desensibilizzazione funzionale di S1PR1 è stata misurata dal legame di 35SGTPgS stimolato da S1PR1 negli omogenati di membrana del midollo spinale preparati da topi trattati con il farmaco.

Il dosaggio ripetuto di fingolimod (1 mg/kg, una volta al giorno per 14 giorni) ha ridotto tale legame 35SGTPgS di circa il 70% rispetto al veicolo, mentre il dosaggio orale ripetuto di TRV045 (10 mg/kg, una volta al giorno per 14 giorni) non ha avuto alcun effetto. L'espressione della proteina S1PR1 misurata mediante immunoblotting occidentale ha indicato che il trattamento ripetuto con fingolimod ha causato una riduzione di circa il 30% della proteina S1P1R nel midollo spinale, mentre il trattamento ripetuto con TRV045 non ha avuto alcun effetto. Effetti simili sono stati osservati nella regione del grigio periaqueduttale; entrambe queste regioni svolgono ruoli importanti nella trasmissione del dolore.

L'azienda ritiene che questi studi indichino che, a differenza di fingolimod, TRV045 non provoca la riduzione della proteina S1PR1 o la desensibilizzazione funzionale di S1PR1, suggerendo che l'agonismo sostenuto di TRV045 è il meccanismo alla base dei suoi effetti analgesici. Trevena ha precedentemente riportato che, in un modello murino validato di CIPN, la somministrazione orale di TRV045 (1 mg/kg, 3 mg/kg e 10 mg/kg) ha ridotto la nocicezione evocata da stimoli meccanici e freddi in modo statisticamente significativo e correlato alla dose (solo alle dosi di 3 mg/kg e 10 mg/kg). Questi effetti erano presenti dopo la somministrazione acuta di una dose singola di TRV045 in topi maschi e femmine e dopo un trattamento ripetuto (una volta al giorno per 7 giorni).

Trevena ha precedentemente osservato che TRV045, a differenza di altri composti noti mirati a S1P, ha esercitato questi effetti analgesici in assenza di una riduzione dei linfociti periferici circolanti, suggerendo che gli effetti analgesici di TRV045 potrebbero non essere dovuti alla down-regulation del recettore. In uno studio preclinico che utilizzava un modello convalidato di induzione di crisi epilettiche nei topi, noto come Test di Soglia di Crisi con Pentilentetetrazolo (ivPTZ) per via endovenosa, una delle quattro dosi di TRV045 (5, 10, 20 o 30mg/kg) o di veicolo è stata somministrata per via orale a dieci topi per livello di dosaggio. Un'ora dopo la somministrazione del farmaco di prova, è stata somministrata una soluzione di PTZ allo 0,5%, un noto composto che induce le convulsioni, tramite infusione endovenosa.

Le misure di risultato includevano il tempo alla prima contrazione mioclonica (corpo intero) e il tempo al clono generalizzato (convulsioni). Alla dose di 30mg/kg, TRV045 ha dimostrato un aumento statisticamente significativo del tempo alla prima contrazione mioclonica (31,6 secondi TRV045 vs 26,0 secondi veicolo, p=0,02). Questa dose di TRV045 ha anche dimostrato un aumento del tempo al clono generalizzato (33,9 secondi TRV045, vs 28,7 secondi veicolo, p=0,056).

Uno studio separato ha utilizzato un modello convalidato di effetto antiepilettico acuto nei ratti, il modello di elettroshock massimale (MES). In questo test, la corrente alternata a 60 Hz (150 mA) viene erogata per 0,2 secondi da elettrodi corneali dopo l'applicazione dell'anestesia locale. La protezione dalle crisi epilettiche indotte dalla MES è dimostrata dall'abolizione della componente tonica estensoria degli arti posteriori dell'episodio convulsivo.

I ratti (N=8 per gruppo) sono stati testati con quattro dosi di TRV045, somministrate tramite iniezione intraperitoneale (IP) (10, 15, 20 e 30 mg/kg). È stata osservata una protezione dose-dipendente in tutta la gamma di dosi, raggiungendo 7 degli 8 ratti protetti al livello di dose di 30 mg/kg, e una dose efficace stimata per il 50% della popolazione (ED50) di 18 mg/kg. Infine, TRV045 è stato esaminato in uno studio preliminare per valutare il potenziale di TRV045 di esercitare un effetto antiepilettico o di prevenire la comparsa dell'epilessia.

In questo modello, i ratti sono stati sottoposti a ripetute iniezioni IP a basso dosaggio di acido kainico per indurre lo status epilettico (SE), che porta allo sviluppo di crisi spontanee ricorrenti settimane dopo. La somministrazione di composti di prova subito dopo l'induzione dello SE e prima dello sviluppo di crisi spontanee, fornisce una visione della potenziale interruzione del processo di sviluppo delle crisi, o epilettogenesi.