XORTX Therapeutics Inc. ha annunciato nuovi dati di prova del concetto che dimostrano, in un secondo studio, l'efficacia dell'inibizione della xantina ossidasi (oXOIo) prodotta dalla formulazione orale proprietaria di ossipurinolo, XORLOTM, in un modello murino di ADPKD. Questo studio per il programma XRx-008 nell'ADPKD è stato condotto presso il laboratorio indipendente del Dr. Charles Edelstein dell'Università del Colorado. Questi nuovi dati sperimentali riproducono il risultato riportato al meeting dell'American Society of Nephrology tenutosi all'inizio di novembre 2022 e aggiungono ulteriori nuove prove che l'XOI prodotto dalla formulazione proprietaria di ossipurinolo a dosi che sarebbero considerate moderate-basse nell'uomo è efficace nell'inibire l'espansione dei reni nell'ADPKD.

Questo studio è stato progettato per indagare diversi aspetti chiave della malattia renale policistica (oPKDo): Se la Xantina ossidasi (XO) è espressa nel modello murino RC/RC della malattia renale policistica (oPKDo), un modello di ADPKD umana. Come l'aumento delle concentrazioni di acido urico circolante nel sistema cardiovascolare influisce sul peso del rene, sul cuore, sullo stato infiammatorio e sulla fibrosi. Come l'inibizione di XO mediante la formulazione proprietaria XRx-008 di XORTX dell'ossipurinolo, XORLOTM, attenua il volume totale del rene, la genesi delle cisti e il tasso di crescita delle cisti.

Anche se l'analisi delle prove è in corso, i risultati chiave di questo studio mostrano che: 1/Aumento sostanziale e significativo del metabolismo purinico - come indicato dall'aumento dell'espressione di XO nel tessuto renale e dall'aumento dell'attività dell'enzima nel tessuto dell'ADPKD; 2/Aumento dell'acido urico sierico circolante nei modelli di ADPKD nei topi, aumento del volume dei reni e diminuzione della capacità di filtrazione; 3/La formulazione XRx-008 dell'ossipurinolo, XORLOTM, attenua il meccanismo di danno associato all'aumento cronico dell'acido urico. A proposito dell'iperuricemia e del volume renale totale (TKV) nell'ADPKD umana: nei soggetti con ADPKD, l'espansione delle dimensioni dei reni è considerata una misura importante della diagnosi e della progressione della malattia. La crescita continua delle cisti renali porta a una crescita esponenziale del volume totale del rene (oTKVo), accompagnata da danno tissutale e fibrosi e da un eventuale declino della funzione, con conseguente insufficienza renale.

Diversi studi clinici riportano1 che l'acido urico cronico elevato (iperuricemia) è spesso presente nell'ADPKD di stadio medio e avanzato Riviera2, Mejias3, Helal4 e Han5, e alcuni di questi studi correlano la concentrazione di acido urico nel siero con l'aumento del volume renale totale. Helal et al, conclude che dopo l'aggiustamento per l'età, il sesso e la clearance della creatinina, c'è stato un aumento del 5,8% del TKV per ogni aumento di 1 mg/dL di acido urico (p < 0,01)4. Le trattative con la Food and Drug Administration statunitense (oFDAo), l'Agenzia Europea per i Medicinali e Health Canada hanno stabilito un precedente per l'utilizzo di un biomarcatore di efficacia surrogato ragionevolmente probabile (TKV) verso l'approvazione accelerata dopo un'analisi ad interim, con l'approvazione completa condizionata al successo di un punto finale clinico accettato (ad esempio, calo del 30% dell'eGFR al termine della sperimentazione)7. Negli ultimi anni, l'FDA ha qualificato il volume renale totale come endpoint approvabile e i farmaci che dimostrano la capacità di rallentare l'espansione del volume renale possono essere idonei all'approvazione accelerata della commercializzazione5. Informazioni sul modello murino RC/RC della malattia renale policistica: Inoltre, nel 2012, Katharina Hopp et al.

hanno descritto un nuovo modello genetico murino - il topo Pkd1RC/RC8,9. Il topo Pkd1RC/RC sviluppa una malattia renale policistica a lenta progressione, con inizio di cisti embrionali, lesioni cistiche presenti nel fegato e ciglia primarie allungate nei dotti collettori. La natura lentamente progressiva della malattia in questo modello, nonché la rilevanza clinica della mutazione introdotta, lo rendono particolarmente interessante per lo studio dell'ADPKD. La sua validità come modello preclinico per gli studi sull'efficacia dei farmaci ADPKD è stata ulteriormente stabilita dall'osservazione di un effetto positivo del tolvaptan in questo modello.