Zentalis Pharmaceuticals, Inc. ha annunciato la presentazione dei risultati finali di uno studio di Fase 1 su azenosertib e gemcitabina nell'osteosarcoma recidivato o refrattario (R/R) al Meeting Annuale della Società Americana di Oncologia Clinica (ASCO) del 2024 a Chicago. 31 pazienti sono stati arruolati nello studio, di cui 31 valutabili per la sicurezza, 29 valutabili per le tossicità limitanti la dose e 28 valutabili per l'efficacia. L'età mediana era di 27 anni (range 12-76) e 21 pazienti (68%) avevano =39 anni.

I pazienti hanno ricevuto una mediana di 3 (range 1-9) terapie precedenti, compresi 10 pazienti (32%) che hanno avuto un trattamento precedente con gemcitabina. Il tasso di sopravvivenza libera da eventi (EFS; tempo trascorso dall'inizio del trattamento fino alla progressione della malattia o alla morte per qualsiasi causa) a 18 settimane è stato del 39% (11/28) per tutti i livelli di dose. L'EFS osservata nello studio si confronta favorevolmente con coorti storiche con una popolazione di pazienti simile, dove è stato riportato un EFS a 16 settimane di ~12%.

La dose massima tollerata (MTD) di azenosertib è stata determinata in 150 mg al giorno con uno schema 5:2 (5 giorni sì, 2 giorni no) + gemcitabina 800 mg/m2. Alla MTD, gli eventi avversi di grado =3 più frequenti (=20%) comprendevano trombocitopenia e linfopenia (33% ciascuno); non ci sono stati eventi di trombocitopenia di grado 4 o casi di neutropenia febbrile alla MTD. I dati supportano un'ulteriore indagine di azenosertib somministrato in combinazione con gemcitabina nei pazienti con osteosarcoma R/R in un prossimo studio di Fase 2 avviato dallo sperimentatore.

Lo studio di fase 1 di ricerca della dose (NCT04833582) ha valutato azenosertib somministrato in combinazione con la gemcitabina in pazienti =12 anni di età. L'endpoint primario era l'incidenza e la gravità delle tossicità limitanti la dose. Gli endpoint secondari comprendevano l'incidenza e la gravità degli eventi avversi e l'EFS a 18 settimane, secondo RECIST v1.1. Azenosertib è un nuovo inibitore di WEE1, selettivo e biodisponibile per via orale, attualmente in fase di valutazione come monoterapia e studi clinici di combinazione nel carcinoma ovarico e in altri tipi di tumore.

WEE1 agisce come regolatore principale dei checkpoint del ciclo cellulare G1-S e G2-M, attraverso la regolazione negativa di CDK1 e CDK2, per impedire la replicazione delle cellule con DNA danneggiato. Inibendo WEE1, azenosertib consente la progressione del ciclo cellulare, nonostante gli elevati livelli di danno al DNA, con conseguente accumulo di danno al DNA e catastrofe mitotica e morte delle cellule tumorali.