Zentalis®Pharmaceuticals, Inc. ha annunciato i dati positivi dello studio di Fase 1b di azenosertib, l'inibitore WEE1 potenzialmente primo della classe, in combinazione con la chemioterapia in pazienti con cancro ovarico resistente al platino. Azenosertib è stato ben tollerato in combinazione con diversi tipi di chemioterapia e ha dimostrato un'attività clinica incoraggiante, con notevoli miglioramenti nei tassi di risposta obiettiva (ORR) e nella sopravvivenza mediana libera da progressione (mPFS) in tutte le pazienti, in particolare in quelle con tumori Cyclin E1+, un sottogruppo riconosciuto per avere una prognosi sfavorevole ed essere refrattario alla chemioterapia. Un totale di 115 pazienti sono stati arruolati nello studio in tutti i gruppi di combinazione di chemioterapia.

Al cut-off dei dati del 10 aprile 2023, 94 erano valutabili dal punto di vista dell'efficacia. In tutti gli schemi di dosaggio, azenosertib più paclitaxel ha dimostrato l'ORR più elevato, pari al 50,0% (mPFS di 7,4 m), seguito da un ORR del 38,5% (mPFS di 8,3 m) per azenosertib più gemcitabina. Azenosertib più carboplatino ha dimostrato un ORR del 35,7% (mPFS di 10,4m) e azenosertib più PLD ha dimostrato un ORR del 19,4% (mPFS di 6,3m).

Un totale di 82 pazienti valutabili per la risposta avevano dati disponibili sull'espressione di Ciclina E1 mediante immunoistochimica (IHC). Lo stato di Ciclina E1+ (H-score >50) è stato associato a un ORR superiore e a una mPFS più lunga in tutta la popolazione di pazienti (ORR del 40,0% vs 8,3%; mPFS di 9,86 vs 3,25 mesi, HR = 0,37; P = 0,0078), evidenziando la potenziale sinergia dell'inibizione di WEE1 con la chemioterapia in questa popolazione di pazienti. Nel complesso, la tollerabilità di azenosertib dosato a intermittenza in combinazione con paclitaxel o carboplatino si confronta favorevolmente con i dati storici delle doppiette di chemioterapia standard di paclitaxel-carboplatino o PLD-carboplatino.

Gli eventi avversi frequenti di grado =3 correlati al trattamento (%) in tutti i gruppi di dosaggio intermittente di azenosertib sono stati trombocitopenia (27,5%), neutropenia (25,5%), anemia (15,7%) e affaticamento (9,8%). È stata determinata una dose di Fase 2 raccomandata per ciascuna delle combinazioni di azenosertib con paclitaxel, carboplatino e PLD. Sulla base di questi risultati, l'Azienda sta pianificando l'avvio di uno studio di Fase 3 che confronta azenosertib dosato in modo intermittente in combinazione con carboplatino o paclitaxel in pazienti con carcinoma ovarico sensibile al platino con Ciclina E1+.

L'Azienda prevede di avviare lo studio di Fase 3 nel primo trimestre del 2024.