Zymeworks Inc. ha annunciato cinque presentazioni, tra cui nuovi dati dei suoi programmi in fase di sviluppo preclinico, al 2024 American Association for Cancer Research Annual Meeting che si terrà a San Diego, California, dal 5 al 10 aprile 2024. ZW191 è un coniugato anticorpo-farmaco mirato alla FR, che si differenzia per il suo nuovo anticorpo e per il suo nuovo carico di inibitore della topoisomerasi I. L'interessante profilo di attività preclinica supporta lo sviluppo di ZW191 in diversi tipi di tumore, compresi i tumori ovarici ad alta/media/bassa frequenza di FR e altre indicazioni che esprimono FR, tra cui il carcinoma polmonare non a piccole cellule, il carcinoma endometriale e il carcinoma mammario triplo negativo.

La presentazione di un nuovo farmaco sperimentale o di un equivalente estero è prevista per il 2024. Risultati chiave: Interiorizzazione, consegna del carico utile e penetrazione degli sferoidi superiori ad altri anticorpi multi-specifici mirati a FR. Il carico utile attivo di tipo "bystander" guida l'attività in contesti con un'espressione eterogenea di FR.

Ben tollerato, con una dose massima non gravemente tossica di 60 mg/kg nei primati non umani. L'eterogeneità dell'espressione del bersaglio inter-paziente e intra-tumorale è un ostacolo nella progettazione di ADC che mirano a un singolo antigene associato al tumore. Mentre i payloads attivi in attesa mitigano l'eterogeneità del bersaglio intra-tumorale, gli ADC bispecifici che mirano a due diversi TAA in modo indipendente forniscono un ulteriore approccio per superare le limitazioni associate al profilo di espressione di un singolo antigene bersaglio.

Tuttavia, l'aspetto critico di questo approccio ADC bispecifico è l'identificazione del formato ottimale dell'anticorpo bispecifico adatto alla consegna del carico utile a due antigeni tumorali indipendenti. Per affrontare questa sfida, è stato impiegato un nuovo approccio di progettazione e screening di ADC bispecifici, utilizzando FR e NaPi2b come coppia di bersagli esemplari, espressi in modo indipendente in vari tipi di cancro. Risultati chiave: Sfruttando AzymetricTM, la bioconiugazione, la spettrometria di massa analitica e lo screening funzionale ad alto rendimento, è stato stabilito un flusso di lavoro per la generazione e la caratterizzazione rapida di ADC bispecifici per identificare il formato, il paratopo e la valenza ottimali.

È stata rapidamente generata una libreria di 48 molecole ADC bispecifiche che co-targetizzano FR e NaPi2b, coprendo diversi paratopi, formati di anticorpi e bins di valenza (1+1, 2+1, 2+2). Lo screening funzionale della libreria su più linee cellulari tumorali che esprimono FR e/o NaPi2b ha rivelato intervalli di legame, internalizzazione e citotossicità che dipendevano dall'epitopo, dalla valenza e dalla geometria del formato. I coniugati anticorpo-farmaco sono un'efficace classe di terapie antitumorali, composta da un linker-payload coniugato a un anticorpo monoclonale che punta a un TAA, per consentire la consegna del payload citotossico alle cellule tumorali.

Gli attuali modelli standard di monostrato in vitro non riflettono sufficientemente la complessità del tessuto tumorale in vivo, soprattutto in considerazione dell'interazione tra i farmaci terapeutici a base di proteine, come gli anticorpi, in un ambiente tridimensionale (3D). Per risolvere questo problema, è stata sviluppata una metodologia per produrre modelli sferoidi 3D in vitro da linee cellulari tumorali in modo rapido, robusto e uniforme. Successivamente, sono stati integrati i metodi per valutare la capacità di penetrazione tissutale e l'attività citotossica di anticorpi o ADC strutturalmente distinti con varie classi di carico utile che mirano a più TAA.

Risultati chiave: È stato stabilito un metodo facilmente implementabile per la generazione rapida di sferoidi di linee cellulari tumorali, che è stato applicato a oltre 50 linee cellulari tumorali immortalizzate distinte, derivate da più di 10 tipi di tessuto, dimostrando caratteristiche morfologiche diverse con un tasso di successo del >95%. Sono stati sviluppati saggi in vitro per valutare la capacità di penetrazione degli sferoidi e l'attività citotossica 3D di anticorpi e ADC multispecifici, consentendo di interrogare vari formati di anticorpi e classi di payload. Questi modelli e saggi 3D servono come preziosi strumenti funzionali che forniscono una migliore traduzione tra l'attività in vitro e quella in vivo, supportando la caratterizzazione dei candidati ADC terapeutici e il loro avanzamento in pipeline.

La bassa infiltrazione delle cellule T e l'anergia delle cellule T sono sfide associate al trattamento dei tumori solidi con i convenzionali ingaggiatori di cellule T bispecifici che coinvolgono il CD3- 1. Ottimizzando il "Segnale 1" (CD3) e il "Segnale 2" nel contesto di una singola molecola, i TCE trispecifici co-stimolatori hanno il potenziale di aumentare le risposte terapeutiche oltre a quelle ottenibili con i TCE convenzionali basati su CD3, stimolando la proliferazione delle cellule T nei pazienti con tumori scarsamente infiltrati e fornendo un controllo antitumorale più duraturo grazie al potenziamento dell'attivazione delle cellule T. Risultati chiave: Rispetto ai TCE bispecifici di confronto, la molecola leader CLDN18.2 TriTCE Co-Stim media una maggiore uccisione mediata dalle cellule T delle cellule tumorali a bassi rapporti E:T, mostra un'attività sostenuta mediata dalle cellule T nei saggi di sfida seriali e supporta un'attività antitumorale superiore in modelli umanizzati di cancro gastrico.

Il design TriTCE Co-stim facilita il legame cis obbligato delle cellule T e l'attivazione del CD28 che richiede il co-ingaggio del CD3, senza livelli di citochine rilevabili osservati durante l'incubazione con le cellule mononucleari del sangue periferico umano, in assenza di impegno del bersaglio tumorale. CLDN18.2 TriTCE Co-stim è stato ben tollerato nei primati non umani al momento del dosaggio ripetuto, con minimi aumenti di citochine periferiche e nessun cambiamento istopatologico on-target osservato. 2 Il carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) è un tumore neuroendocrino aggressivo con una prognosi infausta e un'elevata necessità medica insoddisfatta.

DLL3 è un bersaglio terapeutico che è espresso selettivamente nel SCLC e in altri tumori neuroendocrini. I TCE bispecifici che hanno come bersaglio DLL3 sono entrati in clinica e hanno dimostrato un'attività antitumorale incoraggiante nei pazienti con SCLC3,4; tuttavia, lo SCLC è spesso caratterizzato da un microambiente immunosoppressivo e da una scarsa infiltrazione di cellule T, che possono limitare l'attività clinica dei CD3 engager. DLL3 TriTCE Co-Stim è un TriTCE progettato per coinvolgere in modo ottimale CD3 e CD28 per reindirizzare e potenziare le risposte citotossiche delle cellule T alle cellule tumorali che esprimono DLL3, mantenendo un profilo di sicurezza desiderato.

Questo approccio ha il potenziale di migliorare i risultati per i pazienti, soprattutto quelli con tumori scarsamente infiltrati, aumentando la profondità e la durata della risposta. Utilizzando la piattaforma TriTCE Co-stim di Zymeworks in combinazione con le sue tecnologie AzymetricTM ed EFECTTM, l'azienda ha generato un pannello di formati di anticorpi DLL3 TriTCE Co-Stim e ha valutato formati multipli, geometrie e affinità paratopiche, che hanno permesso di ottimizzare la selettività e l'attività per promuovere un indice terapeutico più ampio con una maggiore attività antitumorale. Risultati chiave: Induce una maggiore citotossicità in vitro e migliora la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule T rispetto ai TCE bispecifici.

Non mostra alcun legame incrociato con le cellule T e presenta un legame cis obbligato delle cellule T con il CD28, che richiede il co-ingaggio del CD3. Media una migliore regressione tumorale in vivo in un modello di xenotrapianto umanizzato di SCLC rispetto a un TCE clinico di riferimento.