Actinogen Medical Limited ha annunciato la pubblicazione con revisione paritaria del suo studio di fase 2a sul biomarcatore intitolato "Plasma pTau181 Predicts Clinical Progression In A Phase 2 Randomized Controlled Trial of the 11ß-HSD1 Inhibitor Xanamem for Mild Alzheimer's Disease" (Il plasma pTau181 predice la progressione clinica in uno studio di fase 2 randomizzato e controllato dell'inibitore dell'11ß-HSD1 Xanamem per la malattia di Alzheimer lieve) nella 100esima edizione del Journal of Alzheimer's Disease. I punti salienti della pubblicazione includono: I partecipanti comprendevano 72 pazienti del precedente studio XanADu di fase 2a sulla malattia di Alzheimer (AD) lieve, che avevano a disposizione campioni di plasma (sangue) conservati e avevano dato il consenso informato per il nuovo studio I pazienti con pTau181 elevato avevano una progressione molto più rapida rispetto ai pazienti con livelli più bassi in quattro endpoint clinici chiave: ADCOMS (p < 0,001), CDR-SB (p < 0,001), MMSE (p=0,12) e ADAS-Cog14 (p=0,19). Nei 34 pazienti con pTau181 elevato, è stato osservato un effetto potenzialmente grande e clinicamente significativo del trattamento con Xanamem rispetto al placebo nel CDR-SB (differenza media LS[2] 0,6 unità, p=0,09) e sono state osservate tendenze positive in una batteria di test neuropsicologici della cognizione (differenza media LS 1,8 unità, p=NS).

Lo studio sui biomarcatori è stato condotto come studio autonomo, prospettico, in doppio cieco, utilizzando i dati dei biomarcatori plasmatici di nuova generazione e i dati clinici archiviati dallo studio XanADu di fase 2a, in pazienti con una diagnosi clinica di AD lieve. Il protocollo e il piano di analisi statistica sono stati predefiniti e i dati sono stati analizzati in cieco. Il personale dello studio o del laboratorio non conosceva l'assegnazione del trattamento dei partecipanti fino alla generazione dei risultati dell'analisi finale.

I 72 partecipanti allo studio sono stati trattati con Xanamem 10 mg o placebo una volta al giorno per 12 settimane. Il pannello di biomarcatori è stato analizzato da un laboratorio leader in Svezia, il Clinical Neurochemistry Laboratory dell'Università di Göteborg, che era 'in cieco' rispetto all'assegnazione del trattamento, e comprendeva pTau181, amiloide beta1-40 e -42, proteina acida fibrillare gliale e neurofilamento leggero. Il gruppo placebo aveva 34 partecipanti con livelli plasmatici di pTau181 analizzabili.

Quelli con livelli elevati di pTau181 (n=18) hanno mostrato una progressione clinica più rapida rispetto ai pazienti con livelli più bassi (n=16) in quattro endpoint clinici chiave: ADCOMS (d=0,55, p <0,001), CDR-SB (d=0,63, p <0,001), MMSE (d=0,52, p=0,12) e ADAS-Cog14 (d=0,53, p=0,19). Le statistiche d di Cohen (l'effetto di pTau181 alta/bassa in proporzione alla deviazione standard basale) erano piuttosto grandi e i partecipanti con pTau bassa in genere non sono peggiorati durante le 12 settimane di prova. Ciò conferma che la popolazione originale dello studio XanADu conteneva un'alta percentuale di pazienti non progressivi, molti dei quali potrebbero aver avuto una diagnosi alternativa all'AD (all'epoca in cui è stato progettato lo studio, non esisteva l'uso di routine di biomarcatori o di conferme di imaging della diagnosi di AD).

I risultati di questo studio sono coerenti con i dati emergenti di altri studi e con le linee guida internazionali recentemente aggiornate che considerano la pTau plasmatica elevata come una valida opzione diagnostica per l'AD. L'azienda ritiene che la pTau plasmatica sia particolarmente utile come alternativa o complemento alla PET cerebrale amiloide per la selezione dei pazienti con malattia progressiva negli studi sull'AD. Lo studio XanaMIA di fase 2b sulla malattia di Alzheimer, attualmente in corso, utilizza livelli plasmatici elevati di pTau181 per selezionare i pazienti nei quali è più probabile che l'effetto del trattamento con Xanamem sia dimostrabile nel corso del periodo di trattamento di 36 settimane.

La valutazione primaria dell'efficacia di Xanamem è stata condotta nel gruppo di pazienti con livelli elevati di pTau181 (n=34), considerati affetti da AD confermata da un biomarcatore. Un effetto del trattamento con Xanamem ampio e potenzialmente clinicamente significativo rispetto al placebo è stato osservato nella CDR-SB (differenza media LS 0,6 unità, d=0,41, p=0,09). Tendenze positive sono state osservate anche in una batteria di test neuropsicologici della cognizione (differenza media LS 1,8 unità, d=0,26, p=NS), ma non per altri endpoint.

Questi risultati suggeriscono che il potenziale miglioramento cognitivo e i benefici di rallentamento della malattia di Xanamem possono essere rilevati in modo sensibile con l'endpoint CDR-SB, che è un punteggio di 18 punti che valuta sia le abilità funzionali che quelle cognitive. Utilizzando i risultati cognitivi di questo studio e gli studi precedenti che hanno mostrato benefici sull'attenzione e sulla memoria di lavoro, è stato progettato un composito cognitivo da utilizzare nei futuri studi su Xanamem. Questo composito cognitivo e la CDR-SB sono endpoint chiave nello studio XanaMIA di fase 2b, attualmente in corso, su partecipanti con AD da lieve a moderato, la cui diagnosi sarà confermata da livelli elevati di pTau181.

Si prevede che lo studio XanaMIA riporterà risultati intermedi a metà del 2025 e risultati finali nel 2026. Lo studio XanaCIDD di Fase 2a sulla cognizione e la depressione è un trial proof-of-concept in doppio cieco, di sei settimane, controllato con placebo e con un design a gruppi paralleli, condotto su 167 pazienti. I partecipanti sono randomizzati in modo uniforme a ricevere Xanamem 10 mg una volta al giorno o placebo, in alcuni casi in aggiunta alla terapia antidepressiva esistente, e vengono valutati gli effetti sulla cognizione e sulla depressione.

I risultati saranno comunicati all'inizio del terzo trimestre del 2024. Lo studio XanaMIA di Fase 2b sulla malattia di Alzheimer è uno studio in doppio cieco, con trattamento di 36 settimane, controllato con placebo, a gruppi paralleli, condotto su 220 pazienti con AD da lieve a moderata e malattia progressiva, determinata da criteri clinici e confermata da un livello elevato del biomarcatore proteico pTau181 nel sangue. I pazienti ricevono Xanamem 10 mg o placebo, una volta al giorno, e vengono valutati gli effetti sulla cognizione, sulla funzione e sulla progressione della malattia di Alzheimer.

In questo studio, quindi, Xanamem viene valutato per i suoi potenziali effetti sia come potenziatore cognitivo che come modificatore del decorso della malattia. I risultati intermedi saranno comunicati a metà del 2025 e quelli finali nel 2026.