Arcus Biosciences, Inc. ha annunciato i promettenti dati di sopravvivenza globale di ARC-8, uno studio di Fase 1b in co-sviluppo con Gilead Sciences. ARC-8 è lo studio di quemliclustat, un piccolo inibitore molecolare CD73 in fase di sperimentazione, più chemioterapia con o senza zimberelimab, un anticorpo anti-PD-1 in fase di sperimentazione, in pazienti con adenocarcinoma duttale pancreatico metastatico (mPDAC) precedentemente non trattato. I risultati saranno presentati durante il Simposio sui tumori gastrointestinali della Società Americana di Oncologia Clinica del 2024 (ASCO GI).

I risultati che saranno presentati includono i dati di tutti i pazienti (n=122) con mPDAC naïve al trattamento (di prima linea) che hanno ricevuto 100 mg di quemliclustat più chemioterapia con o senza zimberelimab nelle coorti di randomizzazione, di dose-escalation e di dose-espansione di ARC-8. Il cutoff dei dati era il 19 giugno 2023. I dati sulla sopravvivenza globale mediana (mOS) per entrambi i regimi basati su quemliclustat sono stati numericamente superiori ai dati storici di riferimento per la sola chemioterapia, che ha mostrato una mOS di circa nove mesi. Il team Medidata AI, che fa parte di Medidata, un'azienda di Dassault Systèmes, ha effettuato un'analisi con la costruzione di un braccio di controllo sintetico di pazienti trattati con gemcitabina/nab-paclitaxel negli studi clinici di Fase 2 e 3 di prima linea del carcinoma pancreatico metastatico, su base post-hoc.

I pazienti di questi studi sono stati abbinati 1:1 al pool di 122 pazienti trattati con i regimi basati su quemliclustat da 100 mg in ARC-8, in base ai dati demografici e alle caratteristiche basali chiave, come lo stato di performance ECOG, le metastasi epatiche e la storia di un intervento chirurgico precedente. L'SCA abbinato è stato costruito sulla base di un piano di analisi prespecificato, prima che i dati OS fossero sbloccati e analizzati dal team Medidata AI. L'analisi ha mostrato che i pazienti in ARC-8 hanno vissuto più a lungo rispetto ai pazienti del braccio di controllo abbinato.

In particolare, questi risultati hanno mostrato che i pazienti in ARC-8 hanno sperimentato una: 37% di riduzione del rischio di morte, HR=0,63 (CI: 0,47 ? 0,85, p=0,0030) e un aumento di 5,9 mesi della mOS (15,7 vs 9,8 mesi) rispetto al braccio di controllo abbinato. I dati di efficacia per i bracci pooled di dose-escalation, dose-expansion e randomizzati, così come i dati della SCA, sono riassunti di seguito: Nello studio non sono stati osservati nuovi segnali di sicurezza.

Gli eventi avversi più comuni (di grado 3 o superiore) sono stati la neutropenia (37,9%, 34,4% e 38,7%) e l'anemia (27,6%, 26,2% e 23,7%), rispettivamente per le coorti A2, A1 e il Pooled Q100 QZ+G/nP. Sono stati segnalati cinque decessi e nessuno è stato considerato dagli autori dello studio come correlato a quemliclustat o zimberelimab. Quemliclustat e zimberelimab sono molecole in fase di sperimentazione.

Arcus e Gilead non hanno ricevuto l'approvazione da parte di alcuna autorità regolatoria per qualsiasi uso a livello globale, e la loro sicurezza ed efficacia per il trattamento del tumore al pancreas non sono state stabilite. Quemliclustat è un inibitore CD73 di piccola molecola, potente e selettivo, in fase di sperimentazione. Il CD73 è il principale produttore enzimatico di adenosina immunosoppressiva nel microambiente tumorale e un'elevata espressione di CD73 è associata a una prognosi significativamente peggiore in diversi tipi di tumore.

È stato dimostrato che il quemliclustat blocca la produzione di adenosina. Una volta eliminati gli effetti immunosoppressivi dell'adenosina, l'attivazione delle cellule immunitarie antitumorali può essere ripristinata, con conseguente morte delle cellule tumorali. Arcus e Gilead stanno attualmente valutando quemliclustat in combinazione con altre molecole del portafoglio di collaborazione con la chemioterapia, compresi studi di Fase 2 nei tumori del polmone e del tratto gastrointestinale superiore.

Lo studio ARC-8 è uno studio di Fase 1b, in aperto, con accelerazione della dose e piattaforma di espansione della dose, per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica, la farmacodinamica e l'attività clinica delle combinazioni dell'inibitore CD73 a piccola molecola quemliclustat, dell'anticorpo anti-PD-1 zimberelimab e della chemioterapia (gemcitabina /nab-paclitaxel, o G/nP) in partecipanti con tumore al pancreas avanzato. Dopo la fase di dose-escalation, quemliclustat 100 mg è stato selezionato come dose di espansione. I pazienti sono stati trattati con quemliclustat 100 mg ogni due settimane più dosi standard di chemioterapia e zimberelimab (240 mg IV ogni due settimane) nella Coorte A (mPDAC naïve al trattamento) della fase di espansione della dose e poi sono stati randomizzati 2:1 per ricevere quemliclustat più zimberelimab e chemioterapia (Coorte A1) o quemliclustat più chemioterapia (Coorte A2).

Sono state condotte analisi in pool per riflettere: 1) tutti i pazienti naïve al trattamento che hanno ricevuto quemliclustat 100 mg più zimberelimab e chemioterapia nelle fasi di dose-escalation e dose-expansion e 2) tutti i pazienti naïve al trattamento che hanno ricevuto 100 mg di quemliclustat con o senza zimberelimab nelle fasi di dose-expansion e escalation. Gli endpoint includevano la sicurezza, il tasso di risposta globale, la sopravvivenza globale mediana e la sopravvivenza libera da progressione. Inoltre, è stata condotta un'analisi che ha confrontato la coorte All Pooled con un braccio di controllo sintetico (SCA) per affrontare le differenze nelle caratteristiche dei pazienti nelle coorti di studio, in particolare in relazione alla minore presenza di metastasi epatiche al basale nella coorte A2.

L'SCA consisteva in dati storici di studi clinici di pazienti trattati con G/nP, con caratteristiche basali abbinate a quelle dei partecipanti all'ARC-8. Il tumore al pancreas si verifica nel pancreas, un organo situato dietro lo stomaco che aiuta a digerire e a controllare gli zuccheri nel sangue. Il cancro al pancreas è uno dei tumori più aggressivi, con una prognosi infausta.

Circa il 50% dei pazienti con PDAC viene diagnosticato in fase metastatica, il che è associato a un tasso di sopravvivenza a 5 anni di appena il 3%. Oltre l'80% dei tumori del pancreas viene diagnosticato in fase avanzata. La maggior parte (oltre il 90%) dei tumori del pancreas sono adenocarcinomi, un tipo di cancro che si forma nei tessuti che rivestono alcuni organi interni e rilasciano fluidi come quelli che aiutano la digestione.

I progressi nel trattamento del cancro al pancreas sono stati limitati e la chemioterapia è stata lo standard di cura per oltre 30 anni.