Arvinas, Inc. ha annunciato i primi risultati della parte di espansione della coorte di Fase 2 (VERITAC) di uno studio di Fase 1/2 con ARV-471, un nuovo degradatore della proteina PROTAC® del recettore degli estrogeni (ER). ARV-471 è in fase di co-sviluppo con Pfizer Inc. per il trattamento di pazienti con tumore al seno localmente avanzato o metastatico ER positivo / recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2) negativo (ER+/HER2-). Nello studio VERITAC, ARV-471 mostra un profilo di tollerabilità favorevole e dimostra un tasso di beneficio clinico del 38% (totale n=71) (CBR: tasso di risposta completa confermata, risposta parziale confermata o malattia stabile > 24 settimane), l'endpoint primario dello studio.

Questi risultati sono coerenti con la parte di Fase 1 di questo studio. I pazienti in VERITAC avevano una mediana di quattro linee di terapie precedenti, in una popolazione in cui il 100% dei pazienti era stato trattato con precedenti inibitori della chinasi ciclina-dipendente (CDK4/6), il 79% con precedenti fulvestrant e il 73% con precedenti chemioterapici. Al momento del cutoff dei dati (6 giugno 2022), ARV-471 somministrato a 200 mg (n=35) e 500 mg (n=36) ha dimostrato: Attività antitumorale nel 100% dei pazienti trattati con inibitore CDK4/6, misurata da un CBR del 38% (totale n=71) in tutti i pazienti e del 51,2% nei pazienti con tumori ESR1 mutanti (n=41).

Sopravvivenza mediana libera da progressione (mPFS) preliminare di 3,7 mesi, un endpoint secondario chiave, in tutti i pazienti valutabili e di 5,7 mesi nei pazienti con tumori ESR1 mutanti (n=41). Un profilo di tollerabilità favorevole, con la maggior parte degli eventi avversi correlati al trattamento (TRAE) riportati come di grado 1 o 2. Aggiornamento clinico su ARV-471: Disegno dello studio: VERITAC è la parte di espansione della coorte di Fase 2 di uno studio di Fase 1/2 a braccio singolo di ARV-471 da solo e in combinazione con palbociclib in pazienti con carcinoma mammario ER+/HER2- localmente avanzato o metastatico (mBC) (NCT04072952). In VERITAC, le pazienti sono state trattate con 200 mg o 500 mg di ARV-471 con un endpoint primario di CBR (CR, PR o SD > 24 settimane).

Gli endpoint secondari includono ORR, DOR, PFS e OS, oltre alla sicurezza (AE) e alla farmacocinetica. Arruolamento: Alla data di cut-off dei dati del 6 giugno 2022, 71 pazienti con carcinoma mammario ER+/HER2- localmente avanzato o metastatico nella coorte di espansione VERITAC sono state trattate una volta al giorno con dosi orali di ARV-471 a 200 mg (n=35) o 500 mg (n=36). Il 100% delle pazienti era stato trattato in precedenza con inibitori CDK 4/6.

Il 79% dei pazienti era stato precedentemente trattato con fulvestrant. Il 73% dei pazienti è stato trattato in precedenza con la chemioterapia. Il 45% ha ricevuto la chemioterapia nel contesto metastatico.

Dati di efficacia: Tasso di beneficio clinico (l'endpoint primario, definito come risposta completa confermata, risposta parziale o malattia stabile = 24 settimane) in tutti i pazienti (n=71) e nei pazienti con tumori che presentavano mutazioni ESR1 (n=41): Tutti i pazienti (200 mg e 500 mg, n=71): 38%; Pazienti con tumori portatori di mutazioni ESR1 (n=41): 51,2%; Pazienti con tumori ESR1 wild-type (n=25): 20%. Tutti i pazienti a 200 mg (n=35): 37,1%; Pazienti con tumori portatori di mutazioni ESR1 (n=19): 47%. Tutti i pazienti a 500 mg (n=36): 39%; Pazienti con tumori portatori di mutazioni ESR1 (n=22): 55%.

Sopravvivenza libera da progressione: Tutti i pazienti che hanno ricevuto 200 mg o 500 mg qd di ARV-471 (n=71): mediana 3,7 mesi; Pazienti con tumori ESR1 mutanti (n=41): mediana 5,7 mesi. Pazienti che ricevono 200 mg qd di ARV-471 (n=35): mediana 3,5 mesi; Pazienti con tumori ESR1 mutanti (n=19): mediana 5,5 mesi. Al momento del cutoff dei dati, i dati della coorte da 500 mg erano immaturi e pertanto non sono stati inclusi in un'analisi separata.

Dati di sicurezza: ARV-471 è stato ben tollerato in entrambi i livelli di dose. I TRAE sono stati principalmente di Grado 1 e 2, con 5 pazienti che hanno sperimentato TRAE di Grado 3/4: coorte da 200 mg: Grado 1 (n=13): 37%; Grado 2 (n=13): 37%; Grado 3 o 4 (n=2): 6%; i TRAE di grado 3/4 nella coorte da 200 mg sono stati prolungamento del QT di grado 3 (n=1) e trombocitopenia di grado 3 e iperbilirubinemia di grado 4 (n=1). Coorte da 500 mg: Grado 1 (n=11): 31%; Grado 2 (n=9): 25%; Grado 3 o 4 (n=3): 8%; i TRAE di grado 3/4 nella coorte da 500 mg erano affaticamento di grado 3 (n=1), diminuzione dell'appetito di grado 3 (n=1) e neutropenia di grado 3 (n=1).

C'è stata 1 interruzione a causa di un evento avverso di emergenza del trattamento (TEAE) e nessuna riduzione della dose nella coorte da 200 mg. Ci sono state 2 interruzioni e 3 riduzioni della dose nella coorte da 500 mg. Pietre miliari previste per il 2022/2023: Avviare uno studio di Fase 3 (prima visita del soggetto) con ARV-471 come trattamento di seconda linea nelle pazienti con carcinoma mammario metastatico ER+/HER2- (4Q 2022).

Avviare uno studio di Fase 3 (prima visita del soggetto) con ARV-471 in combinazione con palbociclib come trattamento di prima linea nelle pazienti con carcinoma mammario metastatico ER+/HER2- (1° trimestre 2023). Avviare le prime due coorti (prima visita del soggetto) e avviare bracci aggiuntivi con altre terapie mirate nello studio di combinazione di Fase 1b in corso (TACTIVE-U) (2023). Presentare i dati dello studio di Fase 1b di combinazione con palbociclib (Parte C dello studio di Fase 1/2) a una conferenza medica (1H 2023).