Century Therapeutics ha annunciato che i dati preclinici della piattaforma di terapia cellulare derivata da iPSC sono stati presentati al Meeting Annuale AACR 2024. I poster evidenziano le capacità end-to-end dell'Azienda nella riprogrammazione e differenziazione iPSC, nell'editing genico, nella biologia sintetica, nell'ingegneria proteica e nella biologia computazionale. L'azienda ha presentato nuovi dati che fanno avanzare la piattaforma Allo-Evasion attraverso l'espressione transgenica di HLA-G, che insieme a HLA-E può aumentare la protezione contro il rigetto mediato dalle cellule natural killer dell'ospite di cellule derivate da iPSC, anche ingegnerizzate per resistere al riconoscimento delle cellule T attraverso l'eliminazione dell'espressione di HLA-I e HLA-II.

Questa maggiore protezione contro il rigetto è progettata per consentire la strategia multidose di Century, che aumenta il periodo di esposizione al farmaco, portando potenzialmente a risposte più profonde e durature per i pazienti che ne hanno bisogno. L'azienda ha anche presentato nuovi dati che descrivono un nuovo CAR a doppio bersaglio per le neoplasie mediate dalle cellule B, che ha dimostrato una promettente citotossicità in vitro e in vivo e la resistenza alla perdita dell'antigene, e che secondo l'azienda espande il potenziale della terapia con cellule CAR-T allogeniche oltre le opzioni attualmente disponibili in oncologia che mirano solo al CD19. Insieme ad altri importanti dati preclinici presentati all'AACR, i risultati ottenuti finora evidenziano le capacità uniche di editing genico, di ingegneria proteica e di produzione che costituiscono le basi della pipeline e della piattaforma di terapia cellulare allogenica.

La scoperta di un nuovo CAR a doppio target CD19xCD22 per lo sviluppo di una terapia cellulare derivata da iPSC: Grazie alle sue capacità di ingegneria leader del settore, Century ha sviluppato un recettore antigenico chimerico (CAR) bispecifico CD19xCD22 e biparatipico CD22, che è stato trasdotto in cellule T primarie e ha dimostrato un'attività citotossica contro le cellule tumorali CD19 e CD22-positive, nonché contro linee cellulari CD19 knockout e CD22 knockout in vitro e in modelli xenotrapianti di topo in vivo. Questo nuovo CAR è stato ingegnerizzato e testato in cellule T gamma-delta derivate da iPSC, mostrando una citotossicità delle cellule tumorali in vitro. Questi risultati supportano il proseguimento dell'esame di un CAR bispecifico CD19xCD22 per la terapia cellulare allogenica off-the-shelf, per ampliare l'accesso dei pazienti oltre le terapie cellulari CAR-T CD19.

L'espressione ingegnerizzata di HLA-E e HLA-G protegge le cellule derivate da iPSC dall'uccisione da parte delle cellule NK primarie: In questo studio, l'Azienda ha dimostrato che la combinazione dell'espressione di HLA-E e HLA-G era la più efficace nel proteggere i prodotti farmacologici allogenici dall'eliminazione di cellule geneticamente dissimili. Gli sperimentatori hanno valutato l'evasione dalle cellule natural killer (NK) da parte di cellule derivate da iPSC ingegnerizzate per esprimere HLA-E e -G. Le cellule NK dei vari donatori esprimevano combinazioni eterogenee di ligandi HLA-E e -G. Le cellule K562 e quelle derivate da iPSC prive di HLA-I erano suscettibili di essere uccise dalle PBMC.

La sovraespressione di HLA-E e -G ha offerto protezione alle cellule K562 e iPSC-derivate contro tutti i donatori testati. HLA-E ha offerto una protezione maggiore di HLA-G e la combinazione di HLA-E e -G è stata più potente. Quando una famiglia di proteine HLA di Classe I geneticamente dissimile viene eliminata per prevenire il rigetto dell'innesto mediato dalle cellule T, l'espressione delle HLA-E e -G, più conservate, può proteggere efficacemente i prodotti farmaceutici allogenici dall'eliminazione.

L'azienda ritiene che questi dati rafforzino ulteriormente la tecnologia proprietaria Allo-Evasion? e il suo potenziale di eludere l'identificazione da parte del sistema immunitario dell'ospite, il che permetterebbe di ripetere il dosaggio senza rigetto, consentendo una maggiore persistenza delle cellule durante il periodo di trattamento e potenzialmente portando a risposte più profonde e durature. Screening delle linee iPSC per le caratteristiche ottimali di differenziazione in cellule immunitarie effettrici per i programmi clinici: Century ha illustrato la caratterizzazione genomica di entrambe le sue linee iPSC di grado clinico derivate da PBMC e da cellule T gamma-delta (rispettivamente PiPSC e TiPSC).

L'Azienda ha riprogrammato con successo queste linee cellulari da donatori multipli e le ha analizzate attraverso la sua pipeline di caratterizzazione genomica e le ha classificate in base alle potenziali responsabilità genetiche per determinare quelle più adatte allo sviluppo clinico. Sono state quindi identificate più linee e le iPSC e le TiPSC sono state differenziate con successo in cellule effettrici immunitarie. Le cellule d35 iT hanno mostrato diversi fenotipi, rese e funzioni.

Queste linee possono essere specializzate in cellule effettrici che presentano una maggiore funzionalità, applicabile a condizioni che includono disturbi autoimmuni e indicazioni oncologiche, tra le altre. Una volta differenziate, Century ha esaminato ulteriormente le linee per la loro citotossicità in vitro e per la persistenza dopo l'aggancio del bersaglio, scoprendo così quelle più adatte per un ulteriore sviluppo clinico. Scoperta di una nuova terapia cellulare derivata da iPSC NECTIN4 per il trattamento dei tumori solidi: Century sta sviluppando una terapia cellulare derivata da iPSC che ha come bersaglio NECTIN4, un biomarcatore consolidato legato alla carcinogenesi, alla prognosi peggiore e alla gravità della malattia, per il trattamento dei tumori solidi che esprimono NECTIN4.

In questi studi preclinici, Century ha identificato nuovi anticorpi a dominio singolo (VHH) che si legano a più epitopi sul dominio extracellulare di NECTIN4. Gli anticorpi VHH sono stati ingegnerizzati in formati CAR e caratterizzati per l'espressione, l'attivazione cellulare attraverso l'impegno dell'antigene e l'attività citotossica nelle cellule T primarie. I leganti selezionati hanno dimostrato l'efficacia in più formati CAR in cellule T primarie in un modello di xenotrapianto di topo, utilizzando cellule tumorali OVCar-3.

I CAR principali ingegnerizzati in cellule T primarie hanno dimostrato un'inibizione tumorale simile a quella di un CAR di riferimento che utilizzava l'anticorpo ASG-5ME (Enfortumab) come legante NECTIN4. I CAR sono stati ingegnerizzati in cellule iNK e iT derivate da iPSC di Century e hanno dimostrato un'attività citotossica contro un pannello di linee cellulari con una gamma di espressioni della superficie cellulare di NECTIN4. L'azienda ritiene che questi risultati supportino l'avanzamento del legante NECTIN4 principale di Century per lo sviluppo di una terapia cellulare derivata da iPSC per trattare i tumori solidi positivi a NECTIN4.