Foghorn®Therapeutics Inc. ha annunciato che la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha revocato la sospensione clinica dello studio di Fase 1 di escalation della dose in monoterapia di FHD-286 nella leucemia mieloide acuta (AML) e nella sindrome mielodisplastica (MDS). Foghorn prevede di iniziare uno studio di Fase 1 di FHD-286 in combinazione con decitabina o citarabina in pazienti AML recidivati e/o refrattari nel terzo trimestre del 2023. Il 23 agosto 2022, Foghorn ha annunciato una sospensione clinica completa dello studio di Fase 1 AML/MDS a causa di casi sospetti di sindrome da differenziazione fatale che si ritiene siano associati al trattamento con FHD-286.

La sindrome da differenziazione è associata a terapie per AML/MDS che inducono la differenziazione, facendo maturare le cellule tumorali indifferenziate, ed è un effetto che è stato osservato con il meccanismo d'azione proposto per FHD-286 e che si ritiene sia on-target. La sospensione clinica è stata revocata a partire dal 1° giugno 2023. Foghorn ha modificato il protocollo e prevede di iniziare uno studio di Fase 1 di FHD-286 in combinazione con decitabina o citarabina a basso dosaggio (LDAC) in pazienti con AML recidivato e/o refrattario.

La decisione di passare allo studio di combinazione di Fase 1 si basa su dati clinici che dimostrano l'effetto di FHD-286 come agente di differenziazione ad ampio spettro, sul suo profilo di sicurezza e su dati di combinazione preclinici di supporto, tra cui solidi dati di efficacia in più modelli CDX e PDX. Dati dello studio di escalation della dose della monoterapia di FHD-286 in AML/MDS. Lo studio di Fase 1 di escalation della dose di FHD-286 in AML e MDS recidivati e/o refrattari ha arruolato 40 pazienti che avevano esaurito tutte le altre opzioni terapeutiche ed è stato progettato per valutare la sicurezza e la tollerabilità.

Le caratteristiche basali dei pazienti nello studio comprendevano: 36 pazienti con AML recidivata e/o refrattaria e quattro pazienti con MDS recidivata e/o refrattaria. La maggior parte dei pazienti nello studio aveva un cariotipo anormale (82,5%) e fattori di rischio genetici poveri (65% con stato genetico avverso). I pazienti dello studio presentavano un'ampia gamma di mutazioni. Il 67,5% dei pazienti nello studio aveva ricevuto tre o più linee di terapia precedenti.

Nello studio di Fase 1 di escalation della dose, FHD-286 ha presentato un profilo di eventi avversi generalmente coerente con una popolazione di pazienti con AML altamente recidivata e/o refrattaria. Le dosi testate erano 2,5 mg, 5,0 mg, 7,5 mg e 10,0 mg da assumere per via orale una volta al giorno. Gli eventi avversi più comuni correlati al trattamento sono stati secchezza delle fauci, aumento della bilirubina nel sangue, aumento dell'alanina transaminasi (ALT) e rash.

Gli eventi avversi di grado 3 o superiore più comuni correlati al trattamento sono stati l'aumento della bilirubina nel sangue, l'ipocalcemia, la sindrome da differenziazione, la stomatite e l'aumento delle ALT. In risposta alla sospensione clinica dell'FDA, Foghorn ha istituito un comitato di valutazione indipendente composto da esperti leader in AML, presieduto da Martin Tallman, M.D., Northwestern Memorial Hospital. Il comitato ha concluso che il tasso di sindrome da differenziazione era del 15% (sei pazienti su 40) e ha classificato un caso come definitivo per la sindrome da differenziazione, ma non ha contribuito alla morte del paziente.

Il comitato di valutazione ha classificato cinque casi come indeterminati per la sindrome da differenziazione. Nello studio di Fase 1 di escalation della dose, sono state osservate riduzioni della conta dei blasti periferici e del midollo osseo, oltre a recuperi della conta assoluta dei neutrofili (ANC), in un sottogruppo di pazienti recidivati e/o refrattari pesantemente pretrattati, indipendentemente dallo stato mutazionale. In un'ampia gamma di pazienti, è stata osservata una differenziazione sia morfologica che attraverso i biomarcatori.

Inoltre, i pazienti con biopsie del midollo osseo accoppiate valutabili hanno dimostrato una differenziazione misurata dai cambiamenti nelle cellule CD11b+, nelle cellule CD34+ e in altri biomarcatori associati. Dettagli dello studio di combinazione di fase 1 su FHD-286: Foghorn prevede di iniziare lo studio di Fase 1 di combinazione di FHD-286 in pazienti con AML recidivata e/o refrattaria nel terzo trimestre del 2023. I dettagli dello studio includono: FHD-286 sarà sottoposto a un'escalation della dose in combinazione con decitabina a dose fissa o con citarabina a dose fissa in un disegno di escalation della dose standard 3+3.

Lo studio arruolerà pazienti affetti da AML recidivati e/o refrattari e il protocollo prevede pazienti AML recidivati e/o refrattari di prima linea. Lo studio valuterà la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia dei regimi di combinazione. La combinazione di FHD-286 con decitabina o citarabina può attenuare il rischio di sindrome da differenziazione, date le proprietà citoriduttive di questi agenti.

Per ulteriori dettagli, si prega di consultare il corporate deck sul sito web di Foghorn. FHD-286 è un inibitore enzimatico di BRG1 (SMARCA4) e BRM (SMARCA2), due proteine altamente simili che sono le ATPasi, ovvero i motori catalitici del complesso BAF, uno dei regolatori chiave del sistema di regolazione della cromatina. Negli studi preclinici, FHD-286 ha dimostrato un'attività antitumorale in un'ampia gamma di tumori maligni, compresi quelli ematologici e solidi.