Humanigen, Inc. ha annunciato che è disponibile su medRxiv un manoscritto che descrive in dettaglio i risultati di un'analisi dei livelli di CRP dello studio di fase 3 LIVE-AIR. I risultati indicano che il maggior beneficio clinico del trattamento con lenzilumab può essere ottenuto nei pazienti ricoverati con COVID-19 con livelli basali di CRP più bassi, che in genere si verificano prima nella progressione della malattia. Il fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi è un mediatore a monte e un orchestratore della risposta immunitaria iperinfiammatoria dopo l'infezione da SARS-CoV-2 e serve ad attivare ed espandere le cellule mieloidi infiammatorie. Gli aumenti della CRP sono guidati dall'aumento delle citochine a valle delle cellule mieloidi. Livelli molto elevati di CRP (>150 mg/L) possono indicare una fase della risposta immunitaria iperinfiammatoria in cui si è già verificata una sufficiente attivazione mieloide, rendendo la neutralizzazione del GM-CSF meno adeguata per prevenire un'ulteriore progressione della malattia. Questa analisi e pubblicazione forniscono la prova che un approccio guidato da biomarcatori che utilizza i livelli di CRP al basale per guidare l'intervento terapeutico e la selezione dei pazienti può migliorare gli esiti nei pazienti ricoverati con COVID-19. Questo studio era uno studio di fase 3 randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo e multicentrico per il trattamento e la prevenzione di esiti gravi e potenzialmente fatali in pazienti ospedalizzati con polmonite da COVID-19. L'obiettivo primario era di valutare se il lenzilumab, in aggiunta ad altri trattamenti, che includevano l'esametasone (o altri steroidi) e/o il remdesivir, potesse prevenire o alleviare la tempesta di citochine immunomediata e migliorare la sopravvivenza senza ventilazione, o SWOV (a volte indicata come sopravvivenza senza ventilatore). SWOV è un endpoint composito del tempo alla morte e del tempo alla ventilazione meccanica invasiva e SWOV è un importante endpoint clinico che misura non solo la mortalità, ma la morbilità associata alla ventilazione meccanica. Circa il 94% dei pazienti ha ricevuto desametasone (o altri steroidi), il 72% ha ricevuto remdesivir e il 69% entrambi. Lo studio LIVE-AIR ha arruolato 520 pazienti in 29 siti negli Stati Uniti e in Brasile che avevano almeno 18 anni di età; la saturazione di ossigeno nel sangue (SpO2) era inferiore o uguale al 94%; o richiedeva ossigeno supplementare a basso flusso, o supporto di ossigeno ad alto flusso, o ventilazione a pressione positiva non invasiva; ed erano ricoverati ma non richiedevano IMV. Dopo l'arruolamento, i soggetti sono stati randomizzati a ricevere tre infusioni di lenzilumab o placebo, con ogni infusione separata da otto ore. Lo studio LIVE-AIR ha raggiunto il suo endpoint primario di sopravvivenza senza ventilazione misurata fino al giorno 28 dopo il trattamento (HR: 1,54; 95%CI: 1,02-2,32, p=0,04) e i risultati sono stati pubblicati su Lancet Respiratory Medicine. Lenzilumab è un anticorpo monoclonale proprietario Humaneered®, primo della classe, che ha dimostrato di neutralizzare il GM-CSF, una citochina di importanza critica nella cascata iperinfiammatoria, talvolta definita come sindrome da rilascio di citochine o tempesta di citochine, associata alla COVID-19 e ad altre indicazioni. Lenzilumab si lega a GM-CSF e lo neutralizza, migliorando di conseguenza i risultati per i pazienti ospedalizzati con COVID-19. Humanigen ritiene che la neutralizzazione del GM-CSF abbia il potenziale di ridurre la cascata iper-infiammatoria nota come sindrome da rilascio di citochine, comune alla terapia con cellule T recettore dell'antigene chimerico (CAR-T) e alla malattia acuta da trapianto contro l'ospite. In CAR-T, lenzilumab ha raggiunto con successo l'endpoint primario pre-specificato alla dose raccomandata in uno studio di fase 1b con Yescarta® in cui il tasso di risposta complessivo è stato del 100% e nessun paziente ha sperimentato una sindrome da rilascio di citochine grave o una grave neurotossicità. Sulla base di questi risultati, Humanigen prevede di testare lenzilumab in uno studio randomizzato, multicentrico, potenzialmente registrabile, di Fase 3 per valutare la sua efficacia e sicurezza in combinazione con le terapie CAR-T Yescarta e Tescarta nel linfoma non-Hodgkin. Lenzilumab sarà anche testato per valutare la sua capacità di prevenire e/o trattare l'aGvHD in pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche. Uno studio di lenzilumab è in corso anche per i pazienti con leucemia mielomonocitica cronica che presentano mutazioni del percorso RAS. Questo studio si basa sull'evidenza di uno studio di fase 1, condotto da Humanigen, che ha dimostrato che le mutazioni RAS sono associate a caratteristiche iperproliferative, che possono essere sensibili alla neutralizzazione del GM-CSF. Lenzilumab è un prodotto sperimentale e non è approvato o autorizzato in nessun paese.