Le Aziende Farmaceutiche Janssen di Johnson & Johnson, in collaborazione con Idorsia Ltd, hanno annunciato i risultati dello studio di Fase 3 PRECISION, secondo cui aprocitentan, un nuovo antagonista duale del recettore dell'endotelina (ERA) in fase di sperimentazione, ha ridotto significativamente la pressione arteriosa (BP) e ha mantenuto l'effetto fino a 48 settimane, quando è stato aggiunto a una terapia antipertensiva di fondo combinata standardizzata in pazienti con ipertensione difficile da controllare (talvolta definita ipertensione resistente). Questi dati sono stati presentati come presentazione Late-Breaking Science durante le Sessioni Scientifiche 2022 dell'American Heart Association (AHA) (Sessione: LBS.09) e contemporaneamente sono stati pubblicati su The Lancet. L'ipertensione (HTN), o pressione alta (solitamente definita come 140/90 mmHg o superiore), è una delle principali cause di malattie cardiovascolari in tutto il mondo, con un impatto stimato di 1,3 miliardi di persone a livello globale. Circa il 10% di queste persone ha un'HTN difficile da controllare, nonostante riceva almeno tre farmaci antipertensivi.

La ricerca ha suggerito che l'HTN difficile da controllare può essere dovuta alla mancanza di un trattamento mirato a tutti i meccanismi sottostanti della condizione, in particolare il percorso dell'endotelina (ET), che svolge un ruolo importante nello sviluppo dell'HTN. Rispetto agli adulti la cui HTN è ben controllata, gli adulti con HTN difficile da controllare hanno un rischio maggiore di infarto, ictus, malattia renale allo stadio terminale (ESRD) e insufficienza cardiaca. PRECISION ha valutato gli effetti a breve termine e sostenuti di aprocitentan sull'abbassamento della pressione arteriosa, quando aggiunto alla terapia antipertensiva di base combinata standardizzata nei pazienti con HTN difficile da controllare. Un totale di 730 pazienti ipertesi con HTN difficile da controllare sono stati arruolati nello studio in tre parti: Dal basale alla settimana 4 (parte 1), il periodo in doppio cieco, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere aprocitentan 12,5 mg (n=243), aprocitentan 25 mg (n=243), o placebo (n=244) in un rapporto 1:1:1.

Dalle settimane 4-36 (parte 2), il periodo in cieco singolo, i pazienti che hanno proseguito nella parte 2 (n=704) hanno ricevuto 25 mg di aprocitentan. Dalle settimane 36-48 (parte 3), il periodo di astinenza in doppio cieco, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere aprocitentan 25 mg (n=307) o placebo (n=307) in un rapporto 1:1. Al basale, il 69,2% dei pazienti era obeso o gravemente obeso, il 54,1% aveva il diabete, il 22,2% aveva una malattia renale cronica di stadio 3-4 e il 19,6% aveva un'insufficienza cardiaca congestizia.

Lo studio PRECISION ha raggiunto il suo endpoint primario di efficacia, ovvero la variazione della pressione arteriosa sistolica (SBP) da seduti, misurata dalla BP automatizzata non presidiata in ufficio, dal basale alla quarta settimana. In particolare, dopo 4 settimane, aprocitentan ha ridotto significativamente la SBP rispetto al placebo (variazione media di -15,3 mmHg per la dose di aprocitentan 12,5 mg, -15,2 mmHg per la dose di 25 mg e -11.5 mmHg per il placebo, per una differenza rispetto al placebo di -3,8 mmHg nel gruppo da 12,5 mg [intervallo di confidenza [CI] del 97,5%: -6,8, -0,8; p = 0,0042] e -3,7 mmHg nel gruppo da 25 mg [CI del 97,5%: -6,7, -0,8; p=0,0046]). Oltre a raggiungere l'endpoint primario, lo studio ha raggiunto anche l'endpoint chiave di efficacia secondaria, dimostrando una riduzione sostenuta della SBP nei pazienti che ricevevano aprocitentan rispetto al placebo tra la settimana 36 e la settimana 40. In particolare, alla settimana 40, la SBP è diminuita di circa il 50% rispetto al placebo. In particolare, alla settimana 40, la SBP è aumentata con il placebo rispetto ad aprocitentan 25 mg, per una differenza significativa di +5,8 mmHg (95% CI: +3,7, +7,9; p < 0,0001).

Questa differenza è stata mantenuta per la parte finale dello studio (l'intero periodo di sospensione in doppio cieco di 12 settimane), fino a 48 settimane. Altri risultati chiave includono: Effetti simili di abbassamento della BP per aprocitentan sono stati osservati con il monitoraggio ambulatoriale della BP, che misurava la BP a intervalli regolari in un periodo di 24 ore, sia alla settimana 4 che alla settimana 40. In particolare, i risultati della SBP ambulatoriale alla settimana 4 hanno mostrato maggiori effetti di riduzione della BP con aprocitentan rispetto al placebo (dose da 12,5 mg: -4,2 mmHg, 95% CI: -6,2, -2,1; dose da 25 mg: -5,9 mmHg, 95% CI: -7,9, -3,8).

Alla settimana 40, la SBP ambulatoriale delle 24 ore è aumentata con il placebo rispetto ad aprocitentan (+6,5 mmHg; 95% CI: +4,6, +8,5). L'effetto del trattamento di aprocitentan è stato coerente in vari sottogruppi prespecificati, tra cui sesso, età, indice di massa corporea, razza e area geografica. Gli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) durante il periodo di studio in doppio cieco di 4 settimane (Parte 1) sono stati segnalati nel 28% e nel 37% dei pazienti trattati con 12,5 e 25 mg di aprocitentan, rispettivamente, rispetto al 19% del gruppo placebo.

L'evento avverso più frequente con aprocitentan è stata la ritenzione di liquidi da lieve a moderata, che ha portato all'interruzione dello studio in sette pazienti. La ritenzione di liquidi è stata segnalata più frequentemente con aprocitentan rispetto al placebo in modo dipendente dalla dose (rispettivamente 9,1%, 18,4% e 2,1% per i pazienti che hanno ricevuto aprocitentan 12,5 mg, 25 mg e placebo, durante la Parte 1; 18,2% per i pazienti che hanno ricevuto aprocitentan 25 mg durante la Parte 2; e 2,6% e 1,3% per i pazienti che hanno assunto aprocitentan 25 mg e placebo, durante la Parte 3).