Jazz Pharmaceuticals plc e il partner di collaborazione Redx Pharma hanno presentato i dati che dimostrano che l'inibitore della chinasi pan-RAF, JZP815, è attivo in molteplici modelli preclinici di tumori RAF e RAS-mutanti, con un profilo farmacocinetico che può fornire l'esposizione al farmaco necessaria per l'impegno del bersaglio negli esseri umani. JZP815 ha come bersaglio componenti specifici del percorso della proteina chinasi attivata dal mitogeno (MAPK), in particolare tutte e tre le proteine RAF – ARAF, BRAF e CRAF – che, quando sono attivate da mutazioni oncogeniche, possono essere un driver frequente del cancro umano. I dati preclinici di JZP815 somministrato per via orale sia come monoterapia che in combinazione con gli inibitori della via della proteina chinasi attivata dal mitogeno (MAPK) sono stati presentati al Meeting annuale dell'American Association for Cancer Research 2022 (AACR).

I risultati chiave di diversi modelli preclinici includono: JZP815 ha inibito tutti e 3 i membri della famiglia della chinasi RAF (ARAF, BRAF, CRAF) a potenze da basse a sub nanomolari nei test biochimici; JZP815 non ha indotto una significativa attivazione paradossale del percorso, osservata con gli inibitori BRAF-selettivi di prima generazione approvati, dimostrando allo stesso tempo potenze cellulari equivalenti per l'inibizione del percorso MAPK guidato da monomeri o dimeri RAF mutanti o dimeri RAF mutanti indotti da RAS nelle cellule tumorali; JZP815 ha inibito in modo significativo la crescita tumorale, anche inducendo la regressione tumorale, come agente singolo in più modelli di xenotrapianto di tumori solidi del topo che ospitano mutazioni RAS e/o BRAF; il profilo farmacocinetico di JZP815 ha sostenuto le risposte farmacodinamiche del percorso on-target in modo prevedibile, dipendente dalla dose e dal tempo; JZP815 ha dimostrato una maggiore attività quando è stato combinato con inibitori di altri componenti della via MAPK, tra cui MEK1/2, SOS1, SHP2 e inibitori dell'EGFR, sia nelle cellule tumorali mutanti BRAF di classe 2 e classe 3 derivate da pazienti ex vivo, sia negli xenotrapianti di NSCLC e di cancro colorettale mutanti KRAS in vivo.