Kezar Life Sciences, Inc. ha annunciato di aver presentato la serie completa di dati dello studio clinico di Fase 2 MISSION, che valuta zetomipzomib, un nuovo inibitore selettivo dell'immunoproteasoma, primo della classe, nella nefrite lupica attiva (LN), in occasione del meeting annuale della Società Americana di Nefrologia (ASN) Kidney Week 2022 a Orlando, FL. Lo studio clinico di Fase 2 MISSION era uno studio in aperto progettato per dimostrare il tasso di risposta di zetomipzomib nei pazienti con LN attiva. Durante il periodo di trattamento di 24 settimane, i pazienti hanno ricevuto 60 mg di zetomipzomib per via sottocutanea una volta alla settimana (prima dose di 30 mg) in aggiunta alla terapia di base stabile.

Le valutazioni di fine trattamento (EOT) si sono svolte alla Settimana 25, con completamento dello studio alla Settimana 37 (EOS). I pazienti dello studio clinico di Fase 2 MISSION hanno ricevuto zetomipzomib senza terapia di induzione, il che rappresenta una differenza significativa rispetto ad altri studi clinici pubblicati di recente sulla LN. L'endpoint primario di efficacia per questo studio era la percentuale di pazienti che ottenevano una risposta renale complessiva (ORR), misurata come una riduzione del 50% o più del rapporto proteine urinarie/creatinina (UPCR) all'EOT.

Un endpoint chiave di efficacia secondaria era il numero di pazienti con una risposta renale completa (CRR), misurata come riduzione assoluta dei valori di proteinuria a un UPCR pari o inferiore a 0,5, con funzione renale conservata (eGFR) e uso di corticosteroidi pari a 10 mg o meno di prednisone/prednisone equivalente e nessun uso di farmaci vietati. Gli endpoint esplorativi includevano misure dell'attività della malattia del lupus eritematoso sistemico (LES), tra cui l'Indice di Attività della Malattia del Lupus Eritematoso Sistemico 2000 (SLEDAI-2K), i punteggi della Valutazione Globale del Medico e della Valutazione Globale del Paziente. Sintesi dei risultati della sperimentazione MISSION completata: Nello studio clinico di Fase 2 MISSION, 17 dei 21 pazienti arruolati hanno raggiunto la fine del trattamento alla Settimana 25 e la fine dello studio alla Settimana 37.

Il trattamento con Zetomipzomib ha dimostrato risposte renali clinicamente significative, con ORR e CRR aggiuntive osservate durante il periodo di follow-up di sicurezza. Risposte renali complessive: All'EOT, 11 dei 17 pazienti (64,7%) hanno raggiunto un ORR misurato come una riduzione del 50% o più dell'UPCR rispetto al basale, l'endpoint primario dello studio clinico; durante il periodo di follow-up di sicurezza, le risposte cliniche si sono approfondite e gli ORR sono aumentati a 16 dei 17 pazienti (94,1%) alla Settimana 29 e a 15 dei 17 pazienti (88,2%) all'EOS; 12 dei 17 pazienti (70,6%) hanno anche raggiunto un UPCR di 0,7 o meno all'EOS. Risposte renali complete: All'EOT, 6 dei 17 pazienti (35,3%) hanno raggiunto una CRR, che comprendeva un UPCR pari o inferiore a 0,5, un eGFR stabile, una dose giornaliera di prednisone/prednisone equivalente pari o inferiore a 10 mg e nessun uso di farmaci proibiti; durante il periodo di follow-up di sicurezza, un ulteriore paziente ha raggiunto una CRR, con un totale di CRR che è salito a 7 dei 17 pazienti (41,2%) alla Settimana 29 e all'EOS, dimostrando una risposta renale sempre più profonda nel corso dello studio di 37 settimane.

Il CD163 urinario, un biomarcatore che suggerisce un'infiammazione attiva nel rene, ha mostrato una forte correlazione con l'UPCR in tutti i timepoint dello studio. Questi dati indicano che i pazienti avevano un'infiammazione attiva al basale nonostante la terapia standard e che l'aggiunta di zetomipzomib ha il potenziale di risolvere l'infiammazione. Alla Settimana 13, 14 pazienti su 17 (82,4%) hanno raggiunto una dose giornaliera di corticosteroidi pari o inferiore a 10 mg, nonostante il protocollo non preveda un tapering degli steroidi.

Le dosi degli agenti immunosoppressivi di fondo sono rimaste stabili per tutta la durata dello studio, anche durante il follow-up di sicurezza di 12 settimane. L'eGFR medio (tasso di filtrazione glomerulare stimato) è rimasto stabile dal basale all'EOS. Le misure chiave dell'attività della malattia del LES sono state ridotte e i biomarcatori chiave del LES sono migliorati.

Non c'è stata evidenza di un rimbalzo precoce dell'infiammazione dopo l'interruzione di zetomipzomib: I punteggi SLEDAI-2K si sono ridotti da una media di 11,3 al basale a 6,5 all'EOT e a 5,8 all'EOS; i punteggi Physician Global Assessment si sono ridotti da una media di 57,2 al basale a 23,9 all'EOT e a 16,2 all'EOS; i punteggi Patient Global Assessment si sono ridotti da una media di 23,6 al basale a 10,7 all'EOT e a 6,6 all'EOS.7 all'EOT e a 6,6 all'EOS; dei 12 pazienti con livelli anormali di anticorpi anti-DNA a doppio filamento (anti-dsDNA) al basale, 10 pazienti hanno mostrato livelli migliorati o normalizzati di anti-dsDNA all'EOT, miglioramento che è stato mantenuto in 9 pazienti all'EOS. Sicurezza: Zetomipzomib ha continuato ad essere ben tollerato nel corso dello studio di 37 settimane, dimostrando un profilo di sicurezza e tollerabilità favorevole. Nel complesso, gli eventi avversi sono stati generalmente di grado lieve-moderato (Grado 1 o 2) e sono stati coerenti con quanto riportato in precedenza con i dati topline.

Le interruzioni precoci si sono verificate in 4 dei 21 pazienti. Nel corso dello studio non sono state segnalate infezioni opportunistiche o di grado 3.