Kymera Therapeutics, Inc. ha annunciato che nuovi dati preclinici che mostrano i meccanismi strutturali e molecolari alla base dell'attività antitumorale del suo nuovo degradatore di STAT3, KT-333, sono stati presentati in una sessione di poster di ricerca all'ultimo grido al Meeting Annuale dell'AACR, che si terrà dal 5 al 10 aprile 2024 a San Diego, California. Inoltre, Nello Mainolfi, PhD, Fondatore, Presidente e Amministratore Delegato, presenterà nel Simposio principale della conferenza, evidenziando la strategia unica di selezione dei bersagli dell'Azienda e la forte traduzione preclinica a quella clinica osservata nei programmi oncologici di prima classe dell'Azienda, KT-333 e KT-253, un degradatore potente e selettivo di MDM2. STAT3 è riconosciuto come un componente chiave della via di segnalazione JAK-STAT, con effetti sia intrinseci alle cellule tumorali che estrinseci al microambiente tumorale.

Sebbene siano stati approvati diversi farmaci che hanno come bersaglio gli effettori a monte che segnalano attraverso STAT3, nessun farmaco conosciuto blocca selettivamente STAT3 in modo ampio in tutti i tipi di cellule rilevanti o affronta le funzioni di STAT3 sia fosforilazione-dipendenti che indipendenti. Per questi motivi, i degradatori di STAT3 possono rappresentare una soluzione per lo sviluppo di farmaci mirati e selettivi per affrontare molteplici patologie dipendenti da STAT3. I nuovi risultati presentati per la prima volta mostrano che KT-333 induce un forte complesso ternario tra STAT3 e la ligasi E3 VHL in modo positivamente cooperativo, mostrando proprietà di complessi proteici nativi, che portano a una degradazione potente, selettiva, rapida e coerente, come osservato in vitro e in vivo.

La progettazione innovativa basata sulla struttura, con tecniche di microscopia crioelettronica, biochimica e proteomica, fornisce approfondimenti meccanici e strutturali che convalidano ulteriormente la VHL come ligasi E3 di scelta per la degradazione di STAT3 nel cancro. Nel modello di xenotrapianto di linfoma SUDHL-1 dipendente da STAT3, la riduzione dell'espressione dei bersagli canonici di STAT3 e la down-regulation della segnalazione mediata da citochine e dei geni di firma del ciclo cellulare hanno indicato che l'arresto del ciclo cellulare e la successiva apoptosi erano i principali fattori di efficacia di KT-333. Inoltre, questo meccanismo d'azione unico ha portato all'induzione di firme trascrizionali proinfiammatorie anti-tumorigeniche nel microambiente tumorale.

Ciò si è tradotto in una solida attività antitumorale nei pazienti, come riportato nell'ultimo aggiornamento clinico dell'Azienda al Meeting Annuale dell'American Society of Hematology (ASH) nel dicembre 2023. Informazioni su KT-333 STAT3 Degrader KT-333 è un degradatore potente e altamente selettivo di STAT3, in fase di sviluppo per il trattamento di molteplici patologie STAT3-dipendenti, tra cui le neoplasie ematologiche e i tumori solidi. STAT3 è un fattore di trascrizione non drogato, attivato da una serie di diversi recettori di citochine e fattori di crescita attraverso le Janus chinasi (JAK), oltre che da proteine di fusione oncogeniche e mutazioni nella stessa STAT3.

In alcune cellule maligne, l'attivazione di STAT3 viene messa in overdrive, portando a una risposta immunitaria attenuata, alla progressione del tumore e alle metastasi. Il ruolo di STAT3 come driver del cancro e modulatore del microambiente tumorale è stato convalidato in una moltitudine di studi, rendendolo un forte candidato da colpire nel trattamento del cancro. KT-333 è stato il primo degradante contro un fattore di trascrizione non drogato ad entrare in clinica e lo studio clinico di Fase 1 è stato progettato per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica (PK), la farmacodinamica (PD) e l'attività clinica di KT-333 dosato settimanalmente in pazienti adulti con linfomi, leucemie e tumori solidi recidivati e/o refrattari.

I dati clinici dello studio di Fase 1 di KT-333 hanno mostrato prove di degradazione della proteina STAT3 mirata negli esseri umani, con l'inibizione associata della via STAT3, insieme ai primi segni di attività antitumorale, evidenziando il potenziale dei degradanti eterobifunzionali per colpire questo fattore di trascrizione precedentemente non farmacologico. L'escalation della dose nello studio di Fase 1 di KT-333 è in corso. Informazioni su KT-253 MDM2 Degrader: KT-253 ha come bersaglio MDM2, il regolatore cruciale del soppressore tumorale più comune, p53.

P53 rimane intatto (tipo selvaggio) in quasi il 50% dei tumori, il che significa che mantiene la sua capacità di modulare la crescita delle cellule tumorali. Sebbene siano stati sviluppati piccoli inibitori molecolari (SMI) per stabilizzare e regolare l'espressione di p53, non sono stati in grado di mostrare benefici clinici significativi della stabilizzazione di p53, con margini di sicurezza accettabili, probabilmente a causa della loro incapacità di superare un ciclo di feedback che aumenta i livelli di proteina MDM2 quando p53 è regolata. Negli studi preclinici, KT-253 ha dimostrato la capacità di superare il ciclo di feedback MDM2 e di indurre rapidamente la morte delle cellule tumorali con brevi esposizioni, offrendo l'opportunità di migliorare il profilo di efficacia e sicurezza.

Lo studio di Fase 1 di KT-253 valuterà la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica/farmacodinamica e l'attività clinica di KT-253 nei pazienti con neoplasie mieloidi di alto grado recidivate o refrattarie, tra cui la leucemia mieloide acuta (AML), la leucemia linfocitica acuta (ALL), i linfomi e i tumori solidi. KT-253 ha raggiunto la prova clinica di meccanismo nello studio di Fase 1 e ha mostrato i primi segni di attività antitumorale. L'escalation della dose nello studio di Fase 1 di KT-253 è in corso.