Kymera Therapeutics, Inc. ha condiviso i nuovi dati dello studio di Fase 1 KT-333, attualmente in corso. KT-333, una piccola molecola eterobifunzionale degradante di STAT3, potente e altamente selettiva, ha dimostrato i primi segni di attività antitumorale a dosi generalmente ben tollerate e associate a un sostanziale abbattimento di STAT3 nel sangue e nel tumore. I dati sono stati presentati al 65° Meeting Annuale ed Esposizione della Società Americana di Ematologia (ASH), che si terrà dal 9 al 12 dicembre 2023 a San Diego, California.

Aggiornamento clinico su KT-333 STAT3: KT-333 degrada STAT3, un regolatore trascrizionale che è stato collegato a numerosi tumori, oltre che a malattie infiammatorie e autoimmuni, ed è in fase di sviluppo per il trattamento di neoplasie ematologiche e tumori solidi STAT3-dipendenti. Lo studio clinico di Fase 1 sta valutando la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica (PK), la farmacodinamica (PD) e l'attività clinica di KT-333 dosato settimanalmente in cicli di 28 giorni in pazienti adulti con linfomi, leucemie e tumori solidi recidivati e/o refrattari. Il poster fornisce un aggiornamento intermedio con un cut-off dei dati al 18 ottobre 2023.

Ventinove pazienti sono stati trattati attraverso cinque livelli di dose (DL1-5) con una media di otto dosi, tra cui cinque con linfoma cutaneo a cellule T (CTCL), due con leucemia linfocitica a grana grossa (LGL-L), uno ciascuno con linfoma periferico a cellule T (PTCL), linfoma a cellule B e linfoma di Hodgkins, e diciannove con una varietà di tumori solidi maligni. L'escalation della dose è in corso al DL5 nei pazienti con tumori solidi/linfomi e al DL3 nei pazienti con leucemia. La dottoressa Aditi Shastri del Montefiore Medical Center e dell'Albert Einstein College of Medicine, ricercatore principale dello studio, ha presentato i risultati intermedi della Fase 1.

I punti salienti della presentazione del poster includono: Una risposta parziale (PR) è stata osservata in un paziente con linfoma di Hodgkin, e due PR e una malattia stabile sono state riportate tra i cinque pazienti con CTCL trattati. Una malattia stabile è stata osservata in quattro pazienti con tumori solidi avanzati, tra cui due pazienti con tumore della testa e del collo e pazienti con colangiocarcinoma e tumore a cellule renali. KT-333 è stato generalmente ben tollerato, con eventi avversi principalmente di grado 1 e 2, tra cui stipsi, affaticamento, nausea e anemia.

Gli unici eventi avversi correlati a KT-333 di grado 3 o superiore sono stati stomatite, artralgia e calo ponderale in un paziente ciascuno. Due tossicità limitanti la dose (DLT), la stomatite e l'artralgia, si sono verificate nei pazienti con LGL-L alla DL5 e nessuna DLT è stata osservata nei pazienti con tumore solido/linfoma. Sulla base di questi risultati, il protocollo di studio è stato rivisto per continuare l'escalation della dose nei pazienti con tumori solidi e linfomi separatamente dai pazienti con leucemia, compresi i pazienti con LGL-L e leucemia prolinfocitica a cellule T (T-PLL).

Lo studio continua ad arruolare pazienti con tumore solido/linfoma a DL5 e pazienti LGL-L/T-PLL a DL3. KT-333 ha raggiunto una degradazione massima fino al 96% nelle cellule mononucleari del sangue periferico al DL4-5 e con l'evidenza dell'inibizione della via STAT3 e della downregulation dei biomarcatori infiammatori nel sangue periferico. Una citochina critica coinvolta nell'immunità antitumorale, l'IFN?, così come i geni stimolati dall'IFN, sono stati indotti nel sangue periferico, dimostrando un impegno funzionale della via JAK/STAT, simile agli studi preclinici.

KT-333 ha determinato una riduzione sostanziale di STAT3, pSTAT3 e SOCS3 in un tumore di un paziente con CTCL, con induzione concomitante di geni stimolati dall'IFN, suggerendo una risposta immunomodulatoria positiva nel microambiente tumorale, che sia clinicamente che preclinicamente ha dimostrato di potenziare l'attività dei farmaci anti-PD-1, sostenendo la potenziale espansione in combinazioni di KT-333 e agenti anti-PD-1. Al meeting sono stati presentati anche dati preclinici che dimostrano il potenziale dei degradatori della proteina STAT3 come approccio terapeutico nella Leucemia Mieloide Acuta resistente al venetoclax.